Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза

опухоль, и вовремя удалить ее, нет никакой гарантии, что где-то не прячутся метастазы. У пациентов с высоким риском развития определенных видов рака, например при мутациях генов BRCA1 и BRCA2 (риск рака молочной железы и яичников) или у курильщиков (рак легких), результаты анализов опухолевой ДНК следует дополнять органоспецифическими исследованиями и сканированием. Наконец, если опухолевая ДНК обнаруживается после резекции опухоли, это связывают с высоким риском рецидива при раке молочной железы и кишечника, а также при немелкоклеточном раке легких. В таких случаях опухолевая ДНК может применяться для оценки успеха лечения.

Однако мало уметь отличать больного раком от здорового человека: некоторые опухоли растут так медленно, что их раннее распознавание и агрессивное лечение могут принести здоровью пациента больше вреда, чем если просто позволить опухоли расти. В идеале биомаркер для ранней диагностики рака должен еще указывать и на орган-источник, и на потенциальную агрессивность болезни. Иначе говоря, информация должна иметь практическое значение. Наша конечная цель – распознавать белки, уникальные для опухолевой клетки, поскольку они служат как диагностическим показателем, так и мишенью для лечения. Анализы, позволяющие определить белки в крови – в том числе простатический специфический антиген (ПСА), раковый эмбриональный антиген (РЭА) и СА-125, – доступны уже несколько десятков лет. Они помогают в ранней диагностике, но для еще более ранней диагностики более полное представление, скорее всего, даст набор антигенов, то есть, можно сказать, белковый профиль скрытой опухоли, а не какой-то один белок. Пока что протеомика развита хуже, чем изучение геномов и транскриптомов. На то есть множество причин: это и ошибки при взятии проб, и недостаточно развитая технологическая база, и слабая биоинформатическая поддержка. Чтобы выявлять большие количества белков, нужны антитела с соответствующими четко заданными характеристиками. Для достижения этой цели сейчас доступен новый метод – применение микрочипов с антителами. Крупномасштабных исследований белковых профилей пока не было. В этом нам должна помочь инициатива Cancer Moonshot.

Есть и другой интересный биомаркер – экзосомы. Экзосомы – это микроскопические везикулы, которые отделяются от клеток и попадают в телесные жидкости – кровь, слюну и мочу; они переносят сигналы для межклеточной коммуникации. Их роль в образовании раковых опухолей, свертывании крови и выведении отходов хорошо изучена, и экзосомы служат биомаркерами целого ряда болезней. Их можно извлечь из крови и проанализировать, какой груз они несут. Экзосомы раковых клеток указывают на происхождение этих клеток. Они словно передовой отряд, который отправляют разведывать новые органы, куда рак мог бы распространить свои метастазы. Экзосомы переносят онкогенные белки, РНК, фрагменты ДНК и липиды из злокачественных, раковых клеток-доноров к клеткам-реципиентам органа-хозяина и как вблизи, так и издалека подготавливают микроокружение для укоренения и роста приближающихся раковых клеток. Экзосомы помогают создавать дометастатическую нишу в новых ареалах и обеспечивают прогресс заболевания. Протеомный, транскриптомный и геномный анализ экзосом позволил выявить маркеры, которые могут служить жидкостной биопсией для множества солидных опухолей, в том числе при колоректальном раке, опухолях мозга, злокачественных новообразованиях молочной и предстательной железы. Уже разработаны платформы для клинического применения экзосомной диагностики, обладающие большой пропускной способностью. Создано микроструйное устройство, способное профилировать экзосомные микроРНК. Экзосомная диагностика дает более конкретную информацию по сравнению с другими биомаркерами жидкостной биопсии, поскольку экзосомы стабильнее. И наконец, экзосомы могут служить транспортом для доставки вакцин и лекарств от рака.

Следом за экзосомами, которые подготавливают места для метастазов, идут клетки, испускаемые опухолью в кровоток. Циркулирующие опухолевые клетки можно также выявлять с помощью жидкостной биопсии для ранней диагностики рака. Они тоже служат прогностическими маркерами и помогают отслеживать ответ на терапию и выявлять ранние рецидивы. Технологии наподобие метода выделения эпителиальных опухолевых клеток на основании их размера (ISET) позволяют распознавать даже одну аномальную клетку в кубическом сантиметре крови. Когда эти редкие циркулирующие клетки удается отфильтровать, их изучают при помощи иммунных маркеров и гистохимического окрашивания для дальнейшего определения параметров. Одно исследование показало, что в крови шестисот здоровых добровольцев не было найдено ни одной циркулирующей опухолевой клетки, тогда как у всех больных с диагнозом “рак” применение метода ISET выявило присутствие таких клеток, причем их количество было выше на более поздних стадиях болезни. Когда эти методы будут доработаны и станут еще точнее и специфичнее, отслеживание циркулирующих опухолевых клеток может войти в программу плановой диспансеризации здоровых людей.

Золотой век редукционизма, когда мы выискивали гены-подозреваемые по одному и искали одну-единственную волшебную пулю, подошел концу. Занимается заря эры больших данных, облачных вычислений, искусственного интеллекта и сенсоров, которые можно носить на теле. Изучение рака превращается в вычислительную науку, основанную на данных. Сопоставление сведений, полученных при помощи жидкостных биопсий (РНК, ДНК, белки, экзосомы, циркулирующие опухолевые клетки), с результатами гистопатологических и радиологических исследований и сканирования при содействии стремительного машинного обучения, реконструкции изображений, умного программного обеспечения и микроструйных устройств способно произвести переворот в нашем подходе к диагностике и позволит нам в будущем скорее предотвращать, чем лечить рак. Идеальная стратегия родится, когда мы обратим последние достижения научно-технического прогресса на благо междисциплинарного системно-биологического подхода благодаря сотрудничеству ученых, обладающих экспертными познаниями в молекулярной генетике, химии, обработке изображений, физике, инженерном деле, математике и информатике.

Именно этим и занимается Лерой Худ из Института системной биологии в Сиэтле. Он выдвинул новаторскую концепцию распознавания болезни на самой ранней стадии в рамках системы здравоохранения, основанной на “четырех П”: прогнозе, профилактике, персонализации и партнерстве. Худ предлагает искать у условно здоровых людей системы, нарушенные из-за болезни, и придумывать выход из положения как можно раньше; для этого он основал новую медицинскую дисциплину, которую назвал “научный велнес”. Применение системной биологии и стратегий “четырех П” позволит в конце концов персонализировать рак в самом буквальном смысле слова.

После раннего распознавания аномальной клетки встает следующая задача – определить, из какого она органа и каков ее злокачественный потенциал, а затем найти способ немедленно ее уничтожить. По крайней мере в случае МДС и ОМЛ у нас есть все средства, чтобы начать исследования на основании банка тканей. Если изучить отобранные пробы при помощи паномики с целью понять естественную историю предлейкоза и его перехода в острый лейкоз, это приведет к созданию картины изменений на уровне ДНК, РНК и белков при этом переходе. Важнейшую роль в определении маркеров различных событий в ходе болезни в зависимости от ее стадии играют исследования микроРНК, внеклеточной ДНК и экзосом из сыворотки, а также изучение реакции клонов иммунных клеток по мере прогрессирования болезни. Как только мы получим ранние маркеры перехода предлейкоза в острый лейкоз, эти маркеры сообщат иммунной системе организма недостающий “адрес” раковых клеток. Как мы уже знаем, когда раковые клетки выявляются на такой ранней стадии, первым делом надо определить, агрессивна