Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза

Когда у нас появятся биомаркеры, позволяющие определить потенциальную летальность болезни, ранняя атака на рак сможет спасти пациенту жизнь. Упор на искоренение рака в самом начале лучше, чем традиционные “режь-трави-выжигай”. Клеточная терапия – методика, которая сейчас активно развивается, – превосходно подходит для таргетного искоренения единичных аномальных клеток с точностью лазера.

Прогресс в нашем понимании механизмов работы иммунной системы привел к созданию методов лечения с задействованием собственных вооруженных сил организма – Т-клеток и естественных киллеров – для атаки на рак изнутри. Невероятная эффективность CAR-T-клеток приводит к осложнениям при лечении рака на поздних стадиях именно потому, что они такие эффективные: они истребляют все клетки с экспрессией маркера, который они ищут, в том числе и здоровые. Но когда мы выявим больше отличий, позволяющих задать точный адрес раковой клетки, этот исключительный профессионализм CAR-T-клеток станет нам на руку, поскольку мы натравим убийц на раковые клетки, пока их еще мало. Это позволит избежать опасных для жизни цитокинового шторма и синдрома лизиса опухоли, вызываемых разрушением больших объемов опухолевой ткани. В случае МДС при обнаружении ранних маркеров – когда зажжется красная лампочка при появлении первых клеток острого лейкоза – можно применять эти же маркеры для вооружения и активации иммунных клеток и наведения их на цель. Сейчас разрабатываются аналогичные стратегии выявления маркеров первых клеток рака любого типа – молочной железы, легких, простаты, ЖКТ. Разные аспекты этого проекта уже описаны в элегантных исследованиях; особенно хороши работы группы Берта Фогельштейна из Университета Джонса Хопкинса.

Национальный институт рака тоже финансирует исследования во всех этих областях, однако его вклад остается ничтожным по сравнению с деньгами, выделяемыми на исследования на животных и клеточных культурах. Если перенаправить интеллектуальные и финансовые ресурсы с заявок на гранты “по старинке” на финансирование работ по раннему распознаванию рака на материале проб, взятых у больных людей, если ставить перед честолюбивыми учеными интересные и трудные задачи, прогресс радикально ускорится. В этом уравнении недостает только одного слагаемого: признания, что нынешние стратегии потерпели неудачу, готовности развернуться на сто восемьдесят градусов и начать все с начала. Мы уже вложили много сил в то, чтобы научиться находить минимальные остаточные явления болезни. Почему же не пуститься на поиски минимальных начальных явлений болезни с теми же рвением и целеустремленностью?

С точки зрения моей лаборатории, в распоряжении которой находится банк тканей, такой подход к исследованию рака должен начаться с целенаправленного системно-биологического изучения первой тысячи проб сыворотки и костного мозга, взятых у пациентов, которые либо рано умерли (прожили меньше двух лет), либо прожили необычно долго (больше пяти лет). До сих пор мы сравнивали небольшие количества пациентов в такого рода подгруппах, применяя одну или в лучшем случае две омиксные технологии: например, измеряли информационную РНК для профилирования экспрессии генов и/или секвенировали ДНК для выявления мутаций в таргетных генах. Изучение большого количества пациентов одновременно с применением всех доступных технологий для исследования РНК, ДНК и экспрессии белков в разных средах (в крови, костном мозге, мазках со слизистой щеки, в циркулирующих Т-клетках) с большей вероятностью даст сложные профили с четкими клиническими ассоциациями, чем изучение ограниченного числа образцов. Открытия, сделанные в результате полного изучения этих данных с применением современных технологий, затем можно будет использовать для описания следующей группы – набора из еще нескольких тысяч образцов из банка данных – с целью подтверждения биомаркеров. После этого уточненные профили нужно будет использовать при изучении набора образцов для перспективной валидации, чтобы окончательно подтвердить, что выявленные биомаркеры можно применять в клинической практике для живой, динамичной популяции пациентов. Такой подробный ретроспективный анализ банка тканей сквозь призму системной биологии – лучший способ получить данные, позволяющие расширить наши диагностические, прогностические и терапевтические возможности. Когда сопоставление важных белков и профилей генных мутаций укажет на активацию сигнальных путей, о которых мы раньше не подозревали, появятся новые мишени для терапии.

Сигналы в крови. С разрешения Абдуллы Али

Подобный многосторонний подход с изучением настоящих человеческих тканей даст практические результаты с гораздо большей вероятностью, чем редукционистский подход, превалирующий в последние полвека и сводящийся к тонкой настройке одного-двух генов за раз в моделях на мышах. Сильная сторона банка тканей, помимо самих образцов, заключается в учете всех клинических данных начиная с 1984 года: мы имеем возможность сравнить образцы тысяч больных, умерших рано, и тысяч таких, кто прожил больше пяти-десяти лет или даже дольше. Наборы образцов, взятых в последние десять лет, не дают такой уникальной картины. Только представьте себе, какое огромное количество информации появится, когда мы сможем сравнить множество проб, отбиравшихся последовательно, через равные промежутки времени у большого числа пациентов: будут видны биологические изменения, происходившие с РНК, ДНК и экспрессией белков в ходе естественного течения болезни. Кроме того, мы сможем подробно разобраться, как реагировала на эти тектонические сдвиги иммунная система пациента: Т-клетки из периферической крови тоже всякий раз отбирались и сохранялись в банке тканей – они заморожены, но жизнеспособны, и их можно разморозить, вырастить из них культуру и изучить. Полученные таким образом профили биомаркеров можно будет применить для раннего распознавания МДС и ОМЛ в нашей стареющей популяции, главной мишени этих болезней. Но почему нам никто не помогает?

И сколько еще Зейнаб?

Я приземлилась в международном аэропорту Карачи ранним морозным утром в декабре 1992 года. Я выросла в Карачи, а в США переехала сразу после окончания медицинской школы. Пока были живы родители, я часто летала домой повидаться с ними. Каждый раз, когда я возвращалась в Гулистан-э-Раза, мама вручала мне список пациентов, которых я должна была проконсультировать. Но в тот приезд по пути домой наш водитель Али Асхар предупредил меня, что один случай в этом списке неотложный.

– Бегум-сахиб очень тревожится за одну молодую женщину, которая умирает от рака крови, и хочет, чтобы я отвез вас туда прямо сегодня, как можно скорее.

И в самом деле, не прошло и двух часов с моего прибытия, как мама заговорила об этом.

– Зейнаб всего тридцать пять лет, – сказала она. – В прошлом году у нее погиб муж – несчастный случай. Она зарабатывала уборкой, чтобы прокормить