Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза
Шрифт:
Интервал:
Закладка:
Все началось со связующего звена между матерью и ребенком – с плаценты. Врачи задались вопросом, можно ли выявить врожденные заболевания у растущего плода по их следам в материнской крови, а не в амниотической жидкости. Известно, что отторгнутые клетки плода способны проходить через плаценту в кровоток матери, однако выловить эти клетки плода и подвергнуть их подробному молекулярному анализу оказалось непростой задачей, поскольку их очень мало. Проблему количества удалось решить, когда выяснилось, что в материнской крови во время беременности циркулирует внеклеточная ДНК плода. Поскольку плацента отдает ДНК плода в достаточно больших количествах, ее сразу стали использовать для неинвазивного дородового скрининга врожденных заболеваний у развивающегося плода. Для этого скрининга у матери берут несколько кубических сантиметров крови, и доказано, что это самый чувствительный метод дородовой диагностики синдрома Дауна.
Анализ внеклеточной ДНК плода избавил нас от необходимости проводить пункцию амниотической оболочки. Так нельзя ли разработать похожие методики, позволяющие распознавать суррогатные маркеры, высвобождаемые в кровь растущей опухолью? Это позволит не просто рано диагностировать рак, но и избавит пациента от инвазивной процедуры биопсии. У здоровых людей внеклеточная ДНК тоже обнаруживается в крови, но в очень малых количествах. При раке в кровоток попадает опухолевая ДНК из отмирающих раковых клеток, и ее находят значительно больше, поскольку иммунные клетки не успевают в полной мере вычистить ее из крови. Можно подвергнуть эту опухолевую ДНК молекулярному профилированию и таким образом провести неинвазивную жидкостную биопсию по примеру дородового скрининга. На разработку жидкостной биопсии брошены значительные ресурсы, поскольку она дает возможность неинвазивно выявить наличие генетического материала из раковых клеток в крови или молекулярные маркеры в моче и слюне и тем самым диагностировать рак в самом зачатке или даже на уровне предраковых поражений. Что же это за суррогатные маркеры – таинственные, загадочные, замаскированные?
Во-первых, это мутировавшая ДНК из отмерших злокачественных клеток. Во-вторых, это информационная РНК, передающая инструкции по синтезу аномальных белков, а в-третьих, сами эти белки. Все они могут служить биомаркерами злокачественного процесса, все обнаруживаются в крови. ДНК зародышевой линии клеток совершенно одинакова во всех клетках организма, однако транскриптом и протеом различаются в зависимости от дифференциации тканей. Скажем, ДНК у лейкоцита и у нейрона одинаковая, но транскриптом и протеом разные. Первые признаки злокачественного новообразования заметны по мутациям ДНК или по ненормальной экспрессии наборов РНК и белков. В идеале мы когда-нибудь будем измерять все три показателя и получать тем самым по-настоящему полную картину, а понадобится для этого всего лишь капелька крови, мочи или слюны. Испытания этого метода скрининга в масштабе всего населения с целью установить клиническую значимость такого подхода потребуют теснейшего сотрудничества между учеными, правительственными организациями, промышленностью и врачами-онкологами.
В области выявления первой, а не последней раковой клетки ведется много интересных исследований. Несколько коммерческих предприятий уже проводят масштабные популяционные исследования точности и клинической применимости своих методов скрининга и регулярно открыто публикуют свои результаты. Дело за государством: оно должно обеспечить согласованное сотрудничество для систематического изучения распространенных смертельных опухолей у людей и своевременно составить пошаговый план прогресса в этом направлении. На следующих страницах мы кратко рассмотрим некоторые перспективные наработки в этой области.
Так называемые микроРНК – это мелкие регуляторные РНК, не кодирующие белков. Они присутствуют в плазме крови человека в крайне стабильной форме, а при раке их активность нарушается, поэтому они могут служить надежным источником сведений о злокачественных новообразованиях, которые невозможно выявить никакими другими методами. Нам еще предстоит создать полную базу данных, которая содержала бы уникальные профили для разных типов рака, однако в этом направлении уже ведутся серьезные исследования на разных уровнях. Разрабатывается цифровая микрофлюидика: отдельная, автоматическая, недорогая платформа, так называемая лаборатория на чипе, которой достаточно одной капли крови, чтобы сделать свое дело – выявить диагностические профили микроРНК для различных распространенных видов рака, в том числе для рака легких, яичников и желудка. На сегодня рак диагностируется лишь при 1 % эндоскопий. То есть целых 99 % делается напрасно. А благодаря такому анализу крови на эту инвазивную процедуру будут направлять лишь единицы больных по особым показаниям, что ко всему прочему позволит сэкономить колоссальные средства. Доказано, что набор из восьми микроРНК обладает надежной диагностической точностью не только при анализе тканей, но и при анализе плазмы крови больных при первой стадии рака яичников. Аналогичным образом разрабатываются формальные критерии для профилей микроРНК, которые служат диагностическими, прогностическими и предсказательными биомаркерами на ранних стадиях рака молочной железы. Профили микроРНК для рака легких уже существуют. Предоперационные уровни четырех микроРНК в плазме (конкретно miR-29a, – 200b, – 203 и -31) могут служить прогностическими биомаркерами при колоректальных видах рака, а обнаружение высоких уровней miR-31, -141 и -16 предупреждает о рецидиве при наблюдении пациента после лечения колоректального рака. Исследования микроРНК еще практически в зародыше, но они непременно привлекут внимание ученых, стоит лишь фондам и финансовым организациям сделать их своим приоритетом.
Безопасную и надежную платформу для раннего распознавания рака обеспечивает и выявление опухолевой ДНК в крови. В рамках инициативы бывшего вице-президента Байдена Cancer Moonshot создается “Атлас профилей крови при раке” (Blood Profiling Atlas in Cancer), где будут собраны данные об онкологических сигналах в крови. Поскольку опухолевая ДНК несет информацию о соматических изменениях в опухоли, это более надежный тест, однако здесь возникает сложность: чтобы покрыть самые распространенные мутации при самых частых видах рака, нужно секвенировать очень много генов. Секвенирование должно быть очень глубоким и подробным, поскольку нужно выявлять небольшие количества опухолевой ДНК на фоне гораздо более высоких уровней внеклеточной ДНК из нормальных клеток. Сейчас ведется работа над справочной библиотекой раковых мутаций в сопоставлении с мутациями, найденными у здоровых доноров. Это исследование, охватившее десять с лишним тысяч человек, называется “Атлас циркулирующих внеклеточных геномов” (Circulating Cell-Free Genome Atlas) и должно стать самой крупной базой данных с мутациями, обнаруженными в крови онкологических пациентов.
Распознав опухолевую ДНК, нужно следующим шагом определить орган, из которого она попала в кровь. Для этого надо подробно описать паттерны соматических изменений в конкретных типах опухолей, и тогда специфические мутации помогут понять, в какой ткани зародились клетки с этой ДНК. Чтобы избежать ненужного лечения, необходимо строго разграничивать агрессивные типы опухолей и относительно неинвазивные. Для уточнения этих границ нужно изучать профили опухолевой ДНК из последовательно отобранных проб и выявлять их уникальные корреляции с летальностью. Но, даже если удастся распознать, в каких тканях зародилась
