Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Для местного применения по широким показаниям промышленность традиционно выпускает большое число растворимых натриевых солей разных сульфаниламидов (больше, чем приведено в классификации): стрептоцида, норсульфазола, этазола, сульфапиридазина и др. В виде растворов, в аэрозолях, в линиментах, мазях, присыпках они настойчиво рекомендуются для лечения гнойных ран, длительно незаживающих язв, ожогов, гнойничковых болезней кожи, пролежней и т. п. Предварительно раны и пораженная поверхность, в том числе неглубокие ожоги, должны быть промыты от гноя и обработаны антисептиком. Следует отметить, что большинство растворов сульфаниламидов имеют сильно щелочную реакцию и при нанесении на поврежденные ткани вызывают резкую и длительную (в течение 1 – 3 ч) боль. Лучше других переносятся и более эффективны 10% мазь мафенида и1 % мазь сульфаргин (сульфадиазина серебра). Противопоказание – аллергические реакции на сульфаниламиды в анемнезе. Мази на салфетках или тампонах накладывают 1 раз в день или через день в количествах 20 – 50 г, длительность лечения определяется динамикой процесса и составляет от 1 до 3 – 4 недель. Припудривание ран и ожогов порошками сульфаниламидов не только малоэффективно, но и нежелательно, так как под образующейся коркой накапливается гной и процесс развивается вглубь.

Нельзя забывать, что сульфаниламиды действуют только бактериостатически и большинство штаммов гноеродных бактерий к ним устойчиво. Естественно, что сейчас на их местное применение смотрят с осторожностью и отдают предпочтение в терапии раневых инфекций другим химиотерапевтическим средствам, антисептикам, а в фазе заживления – препаратам лекарственных растений.

IV. Салазосульфаниламиды – соединения ряда препаратов с салициловой кислотой. Наиболее широко применяется салазопиридазин (салазодин) в форме таблеток, свечей, суспензий. В толстом кишечнике под влиянием бактериальных ферментов такие соединения расщепляются на свободный сульфаниламид, который именно здесь начинает проявлять свое действие, и аминосалициловую кислоту, которая оказывает противовоспалительный эффект. Применяются (салазопиридазин, салазосульфапиридин, салазодиметоксин) для лечения полимикробных (неспецифических) колитов, в том числе язвенных.

Фармакокинетика. Все сульфаниламиды, используемые для системного лечения инфекций, хорошо всасываются частично в желудке, большая часть – в тонком кишечнике. В крови от 20 до 90 % препаратов связываются белками плазмы, пиковые концентрации обычно создаются через 2 – 6 ч. В печени сульфаниламиды подвергаются ацетилированию, меньшая часть метаболизируется другими способами. Ацетилированные формы связываются с белками сильнее, плохо проникают в ткани и не оказывают противомикробного действия, но хорошо выводятся почками и не подвергаются реабсорбции. Свободная фракция распределяется довольно равномерно в тканях. В высоких концентрациях сульфаниламиды обнаруживаются в почках, легких, печени, коже; в костях они не выявляются. Сульфаниламиды относятся к немногим химиотерапевтическим агентам, которые хорошо проникают через ГЭБ. В достаточно высоких концентрациях (50 – 80 % содержания в крови) они присутствуют в жидких средах: в плевральной, перитонеальной, синовиальных жидкостях, в слюне, желчи, молоке, а также тканях плода (возможен тератогенный эффект). Все эти сведения должны приниматься во внимание при назначении сульфаниламидных препаратов.

Концентрации свободных препаратов в почках обычно в 10 – 20 раз превышают их содержание в крови, что делает оправданным назначение при первичных инфекциях мочевыводящих путей. Ацетилированные формы плохо растворимы вообще, особенно – при обычной кислой реакции мочи. В почечных канальцах они могут преципитировать в виде кристаллов и закупоривать просвет. Это осложнение можно предупредить и значительно ускорить выведение препаратов, искусственно повысив рН мочи приемом соды, щелочных минеральных вод. Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия намного слабее инактивируются в организме, а их свободные формы в значительных количествах реабсорбируются в дистальных отделах почечных канальцев и вновь поступают в кровь. Этим, собственно, и объясняют их длительное действие.

Показания к применению. С учетом распространения устойчивых форм микроорганизмов положение можно определить так: сульфаниламиды назначаются гораздо чаще и шире, чем для этого есть основания. Особенно в амбулаторной практике. Объяснение состоит в том, что они в большом ассортименте, количествах и в разных лекформах выпускаются промышленностью (следовательно, очень нужны), расширенно рекомендуются рецептурными справочниками, всегда имеются в аптеках, дешевы, сравнительно редко дают серьезные осложнения, привычны врачам и фельдшерам, часто отпускаются без рецептов, всегда имеются на прилавках аптек, рекомендуются при ангинах, простуде, поносе, для обработки бытовых травм кожи и т. п.

Однако показания к рациональному назначению сульфаниламидов немногочисленны:

1) инфекции глаз, дыхательных путей, полового тракта, вызванные хламидиями (препаратами выбора остаются эритромицин и тетрациклины);

2) первичные (ранее не леченные) острые инфекции мочевыводящих путей, особенно у небеременных женщин (препаратами выбора все же считают уроантисептики и антибиотики с бактерицидным действием);

3) неспецифические язвенные колиты, энтериты и другие воспалительные заболевания кишечника, большинство штаммов возбудителей дизентерии выработали устойчивость, и предпочтение отдается антибиотикам;

4) неглубокие ожоги, раны – только в линиментах и мазях (мафенид или сульфадиазин серебра).

При лечении пневмококковых и иных пневмоний, менингита – только после подтверждения чувствительности флоры и в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

Осложнения. Они многообразны и могут быть опасными для жизни, но при отсутствии гиперчувствительности и передозировки все же нечасты. Передозировка препарата чаще проявляется у детей и людей пожилого возраста, особенно после 10 – 14 дней лечения и при пользовании препаратами длительного действия (кроме удобства приема последние не имеют очевидных преимуществ). Могут наблюдаться симптомы интоксикации ЦНС – головокружения, головные боли, угнетенное состояние, тошнота, рвота (амбулаторный прием противопоказан водителям транспорта). Характерны повреждения почек – боли в поясничной области, олигурия, белок и эритроциты в моче, микрокристаллы препаратов и их метаболитов. Почечные осложнения чаще вызывают норсульфазол, сульфадимезин, сульфапиридазин; наименее опасен сульфадиметоксин (обезвреживается путем образования растворимых глюкуронидов). Назначение сульфаниламидов требует осторожности при заболеваниях печени и почек. Наблюдаются также осложнения со стороны крови: гемолитическая или (к счастью – редко) апластическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Вторую группу осложнений связывают с гиперчувствительностью (аллергической предуготованностью) больных. Они полиморфны и встречаются в среднем у 5 % пациентов – достаточно высокий процент! Все сульфаниламиды вне зависимости от фармакологических свойств (в том числе диакарб, тиазиды, фуросемид, пероральные противодиабетические средства, диазоксид и др.) дают перекрестную сенсибилизацию. Перед назначением требуется специальное уточнение анамнеза. Препараты рассматриваемого ряда могут вызывать аллергические реакции при любом пути введения и в разных лекформах, но быстрее и ярче – после приема хорошо всасывающихся препаратов. Наиболее часты кожные проявления аллергии от сравнительно безобидных (различные сыпи, ограниченный дерматит) до тяжелых и опасных для жизни (генерализованный дерматит, экссудативная эритема, некротические поражения и др.). К другим проявлениям относят сывороточную болезнь, лихорадку, поражения сосудов и (редко) анафилактический шок. Перечисленные выше изменения крови также в значительной мере связывают с аллергией.

Создание комбинированных препаратов сульфаниламидов с противомалярийными средствами группы триметоприма основано на возможности и целесообразности блокирования в двух точках синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) – кофермента, необходимого бактериальным клеткам для образования пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК (рис. 3). Фермент, восстанавливающий дигидрофолиевую кислоту в активную ТГФК, имеется и в клетках человека, но он примерно в 50 тыс. раз слабее поддается воздействию триметоприма, чем бактериальный фермент. Этим и определяется возможность применения триметоприма и его аналогов в качестве химиотерапевтических средств. В результате комбинирования происходит не только взаимное потенцирование противомикробного действия, но и расширяется спектр последнего; в высоких дозах (в пределах терапевтических) комбинированные препараты проявляют не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микробов. Устойчивость микроорганизмов к комбинированным препаратам развивается медленно, причем такие препараты часто проявляют лечебный эффект против возбудителей, которые устойчивы к одному из компонентов. В отношении ряда микроорганизмов активность одного триметоприма значительно превосходит активность сульфаниламидов.