Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Левомицетин обладает очень горьким вкусом и может вызывать тошноту, рвоту, понос. Иногда наблюдаются осложнения, связанные с химиотерапевтическим эффектом: реакция обострения вследствие массового распада микробных клеток и освобождения эндотоксинов (при лечении брюшного тифа, бруцеллеза), дисбактериоз кишечника, кандидоз, суперинфекция (синегнойной палочкой, устойчивыми штаммами стафилококка).

К природным макролидным антибиотикам I поколения относятся эритромицин и олеандомицин. В последние годы внедрены в практику новые природные и полусинтетические макролиды II поколения — рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), спирамицин, джозамицин (вильпрафен), превосходящие по активности препараты I поколения. Все макролиды малотоксичны и широко применяются при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами, в том числе у детей. Из макролидов I поколения наиболее важным остается эритромицин. Применение олеандомицина сейчас почти полностью оставлено в связи с существенно меньшей активностью и довольно высокой токсичностью. Близкие по механизму и спектру действия к макролидам, но отличающиеся от них химической структурой антибиотики группы линкозамидов —линкомицин и клиндамицин – имеют более ограниченное применение.

Макролиды и близкие к ним антибиотики характеризуются:

а) способностью ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с большой субъединицей рибосомы, в результате чего нарушается процесс транслокации (перемещение рибосомы вдоль матричной РНК), образовании пептидной связи и рост полипептидной цепи. На микроорганизмы оказывают бактериостатическое и, отчасти (высокочувствительные виды, внутриклеточная локализация инфекта), бактерицидное действие;

б) довольно узким спектром антимикробного действия (преимущественно на грамположительную флору);

в) сравнительно медленным распространением резистентности микроорганизмов.

Спектр противомикробного действия макролидов I поколения (эритромицина) включает в основном грамположительные микроорганизмы (в том числе устойчивые к бензилпенициллину) – большинство штаммов стрепто-, стафило-, пневмококков, дифтерийную палочку; кроме того, к ним чувствительны гонококки, микоплазы, хламидии, легионеллы, некоторые штаммы бруцелл и микобактерий, спирохеты и ряд других возбудителей. Грамотрицательные бактерии, как правило, высокоустойчивы.

Новые макролиды (рокситромицин, азитромицин и др.) обладают несколько более высокой активностью в отношении перечисленных микроорганизмов, к ним умеренно чувствительны и некоторые грамотрицательные микроорганизмы (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, шигеллы, сальмонеллы, бактероиды, геликобактер). Азитромицин отличается высокой эффективностью в отношении возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (гонококков, хламидий, спирохет, трихомонад).

Эритромицин при назначении внутрь довольно медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка. Максимальные концентрации антибиотика в крови при приеме натощак достигаются примерно через 4 ч, в случае приема после еды всасывание значительно замедляется (пик через 5 – 7,5 ч) и становится неполным, у некоторых людей он вообще перестает определяться в крови. Эритромицин хорошо проникает в ткани и жидкости организма (кроме ЦНС). Создает высокие концентрации в легких, печени, почках, простате (особенно), мочевыводящих путях. Основная доля поступающего эритромицина (60 – 70 %) метаболизируется в печени, до 7 % неизмененного препарата выводится с желчью. Рокситромицин, азитромицин и другие новые макролиды отличаются быстрым и полным всасыванием в ЖКТ, не зависящим от приема пищи, более длительным действием, лучшим проникновением в ткани, клетки и жидкие среды организма.

Показания к применению макролидов во многом совпадают с таковыми для бензилпенициллина. Их назначают главным образом в случаях аллергии или устойчивости к пенициллинам: тонзиллитах, бронхитах, пневмониях (в том числе вызванных микоплазмами и легионеллами), дифтерии, синуситах, отитах, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, а также для лечения гонореи, сифилиса, мочеполового хламидиоза, трихомониаза (азитромицин). При тяжелых формах инфекционных заболеваний иногда прибегают к внутривенному введению растворимой формы эритромицина, причем в ряде случаев по эффективности он не уступает полусинтетическим пенициллинам. Эритромицин можно применять местно при лечении угрей, гнойничковых поражений кожи, инфицированных ран, ожогов, трофических язв, пролежней, инфекционных заболеваний глаз (в том числе трахомы).

Эритромицин назначают внутрь в таблетках, покрытых оболочкой, или капсулах (оболочка таблеток и капсула растворяются только в кишечнике) по 0,25 – 0,5 каждые 4 – 6 ч за 1 – 1,5 ч до еды; внутривенно медленно (за 3 – 5 мин) вводят эритромицина фосфат по 0,2 2 – 3 раза в сутки (при необходимости до 1,0 в сутки); местно применяют в виде 1 % мази. Рокситромицин (рулид) назначают внутрь в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,15 2 раза в сутки. Азитромицин (сумамед) – в капсулах или таблетках по 0,5 1 раз в первый день, затем со 2-го по 5-й день – по 0,25 1 раз в сутки (при урогенитальных заболеваниях схема лечения может быть другой).

Макролиды относятся к малотоксичным антибиотикам и редко вызывают побочные эффекты. Из них чаще отмечаются диспептические расстройства (тошнота, жжение и боли в области желудка, рвота, понос). Аллергические реакции наблюдаются не часто и протекают легче, чем при лечении бета-лактамами. Описано гепатотоксическое действие в виде холестаза, гепатита.

В последнее время имеется тенденция к распространению резистентных штаммов ранее чувствительных к макролидам бактерий. Так, в среднем до 12 – 20 % штаммов золотистого стафилококка практически утратили чувствительность к эритромицину. Устойчивость перекрестная ко всем препаратам группы. Поэтому макролиды целесообразно использовать лишь там, где они являются препаратами выбора (пневмонии, вызванные микоплазмами и легионеллами, в педиатрической практике и у беременных, при непереносимости больными бета-лактамов, при резистентности к последним возбудителей).

Линкомицин (линкоцин) и клиндамицин (далацин С) имеют более узкий, чем у макролидов, спектр противомикробного действия. К ним малочувствительны многие грамположительные бактерии, но высокочувствительны микоплазмы и большинство штаммов грамотрицательных и грамположительных анаэробов (бактероиды, фузобактерии, возбудители газовой гангрены, столбняка и др.). Противомикробная активность клиндамицина по действию на анаэробов в 4 – 8 раз выше, чем линкомицина, в отношении остальной флоры – в 2 – 5 раз. Резистентность микробов, приобретенная к одному из антибиотиков, является полной и в отношении другого; большинство штаммов бактерий, устойчивых к макролидам, одновременно устойчивы к линкомицину и клиндамицину. Однако резистентность к этим антибиотикам развивается медленно и ступенеобразно.

Оба препарата всасываются из ЖКТ быстро, но не полностью, хорошо проникают в ткани (кроме ЦНС) и создают высокие концентрации в легких, плевральной, перитониальной, суставных жидкостях, в губчатом веществе костей, очень высокие – в желчи. Выделяются в небольших количествах с мочой, но создают при этом концентрации, эффективные против многих возбудителей.

Основным показанием к применению линкомицина и клиндамицина являются тяжелые анаэробные инфекции, такие, как сепсис, инфекции брюшной полости, женских половых органов, пневмонии (в том числе вызванные микоплазмой). В связи с хорошим проникновением в костную ткань применяются при острых и хронических остеомиелитах, а также при инфекционных поражениях суставов.

Назначают препараты внутрь в капсулах за 1 – 2 ч до еды – линкомицин по 0,5 2 – 3 раза, клиндамицин – по 0,15 4 раза в сутки; внутримышечно (или внутривенно капельно) вводят по 0,6 3 раза в сутки; линкомицин при гнойных заболеваниях кожи применяют местно в виде 2 % мази.

Побочные эффекты при применении линкомицина и клиндамицина возникают часто. При пероральном приеме – тошнота, понос, псевдомембранозный колит, связанный с усиленным размножением в кишечнике устойчивой к препаратам бактерии Clostridium difficile вследствие подавления конкурентной флоры (эта бактерия вырабатывает токсин, вызывающий деструктивные изменения в стенке кишечника). Колит может иметь тяжелое течение, с трудом поддается лечению (назначают внутрь ванкомицин либо метронидазол, обязательны компенсации потери жидкости и электролитов, парентеральное питание). При внутримышечном и внутривенном введении препаратов иногда наблюдается угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), исчезающие после прекращения терапии. Сравнительно редко отмечаются аллергические реакции, нарушение функции печени, флебиты при внутривенном введении.