Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Циклические полипептидные антибиотики — полимиксины М и В – получены в конце 1940-х – начале 1950-х гг. Механизм их противомикробного действия заключается в связывании с фосфолипидами цитоплазматической мембраны бактерий, что приводит к увеличению проницаемости мембраны и потере микробом жизненно важных метаболитов. Полимиксины оказывают бактерицидное действие преимущественно на грамотрицательную флору. К ним высокочувствительны кишечная и дизентирийная палочки, сальмонеллы, клебсиеллы, энтеробактер и ряд других бактерий, но наиболее ценным качеством антибиотиков является сильное действие на большинство (80 – 85 %) штаммов синегнойной палочки. В связи с этим полимиксины нередко рассматриваются как специально противосинегнойные антибиотики.

Полимиксины не всасываются из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, при парентеральном введении плохо проникают в ткани. Основной способ использования их в медицине – местное применение (в виде раствора, линимента, мази) при лечении ран, ожогов, инфицированных синегнойной палочкой. К парентеральному введению полимиксина В прибегают в исключительных случаях при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательной, преимущественно синегнойной флорой, устойчивой к другим антибиотикам (сепсис, менингит, пневмония, инфекции мочевыводящих путей). Перорально назначают полимиксин М (в таблетках по 500 000 ЕД 4 – 6 раз в сутки взрослым) при инфекционных энтероколитах (редко), для стерилизации кишечника перед операцией на желудочно-кишечном тракте.

Полимиксины относятся к высокотоксичным антибиотикам. Побочные эффекты чаще возникают при парентеральном применении препаратов. На первое место выходят нейротоксические эффекты (головокружение, головная боль, атаксия, нарушения зрения, речи и др.) и нефротоксическое действие. Аллергические реакции редки. Возможна суперинфекция устойчивой грамположительной флорой.

Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, амфоглюкамин и др.) с высокой избирательностью действуют на различные виды условно-патогенных и патогенных грибов (рода Candida и др.) и не действуют на бактерии. Эти антибиотики будут рассмотрены в главе «Противогрибковые средства».

Группа аминогликозидов представлена более чем 10 природными антибиотиками I – II поколений (стрептомицин, мономицин, канамицин, гентамицин и др.) и несколькими полусинтетическими – III поколения, полученными на их основе (амикацин и др.). Они близки по своим свойствам и различаются главным образом по токсичности, степени развития и распространению штаммов с приобретенной резистентностью. Эти антибиотики характеризуются:

а) способностью подавлять синтез белков в микробной клетке вследствие связывания с малой субъединицей рибосом. При этом функция рибосом нарушается необратимо, что приводит к подавлению начального этапа синтеза белка, неправильному считыванию кода матричной РНК и включению «не тех» аминокислот в белок, разрушению полисом и гибели микробной клетки (бактерицидному эффекту);

б) очень сходным спектром антибактериального действия с весьма ценной для клиники преимущественной направленностью его на грамотрицательную флору;

в) довольно высокой токсичностью, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), более редким осложнением является миорелаксирующее действие, которое проявляется в ослаблении дыхания, снижении мышечного тонуса и двигательной функции;

г) близкими фармакокинетическими свойствами – они практически не всасываются из ЖКТ, не проникают через ГЭБ и не создают в мозгу и ликворе терапевтических концентраций, слабо связываются с белками плазмы и распределяются в основном во внеклеточной жидкости. Практически не подвергаются биотрансформации и выводятся почками в активном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Антибактериальный спектр аминогликозидов довольно широк: они подавляют рост многих кокков (стафило-, стрепто-, пневмококки), хотя и уступают в этом отношении беталактамам, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Однако наиболее ценным качеством этих антибиотиков является выраженное влияние на грамотрицательную аэробную флору – кишечную палочку, синегнойную палочку (не все препараты), клебсиелл и ряд других энтеробактерий – частых возбудителей раневых и послеоперационных инфекций, острых и хронических инфекций дыхательных путей, моче- и желчевыводящих путей.

Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, мономицин, канамицин) в настоящее время применяются весьма ограниченно из-за широкого распространения резистентных штаммов бактерий и высокой токсичности. Так, стрептомицин сейчас практически используется только при лечении туберкулеза, а также для профилактики и терапии ряда особо опасных инфекций (чума, туляремия). Широко применявшаяся в прошлом комбинация бензилпенициллина со стрептомицином сохранила ограниченное значение лишь при лечении энтерококкового эндокардита. Из-за высокой нефротоксичности мономицин разрешается использовать только для лечения кожного лейшманиоза.

Несколько более широким остается пока применение канамицина, как местное, так и системное. Канамицина моносульфат (в таблетках) иногда используют при инфекциях желудочно-кишечного тракта (дизентерия, энтероколит), а также для санации кишечника при подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте; канамицина сульфат (парентерально) – при лечении туберкулеза (в ряде случаев сохраняет эффективность при устойчивости туберкулезной палочки к стрептомицину). Однако в последние годы наблюдается прогрессирующее распространение устойчивых к канамицину штаммов бактерий, в связи с чем этот антибиотик стал ненадежным. Резистентность микробов к стрептомицину и канамицину чаще всего не сопровождается устойчивостью к аминогликозидам II и III поколений, которые сегодня широко применяются в химиотерапии.

Аминогликозиды II поколения (гентамицин) и III поколения (тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.). Особое достоинство этих препаратов заключается в выраженной активности против большинства клинических штаммов синегнойной палочки, энтеробактера, клебсиелл и ряда других бактерий (в том числе некоторых грамположительных), устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. Порог чувствительности некоторых видов бактерий к аминогликозидам может быть существенно, иногда в десятки раз, снижен путем комбинирования их с пенициллинами широкого спектра (карбенициллин, ампициллин и др.) или цефалоспоринами. К амикацину чувствительна и туберкулезная палочка.

Гентамицин, тобрамицин, амикацин применяют главным образом при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Вводят препараты внутримышечно или внутривенно: гентамицин и тобрамицин – каждые 8 ч (всего 5 мг/кг в сутки); амикацин – каждые 8 – 12 ч (всего 15 мг/кг в сутки). Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран, ожогов и других поражений кожи (в виде раствора, крема, мази), при инфекционных заболеваниях глаз (в виде глазных капель).

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль за функцией почек, состоянием слуха и вестибулярного аппарата. Эти антибиотики не показаны больным с заболеваниями почек, при нарушении слуха и вестибулярной функции, при беременности, миастении. Амикацин отличается от остальных аминогликозидов меньшим ототоксическим и нефротоксическим действием и частым сохранением эффекта против бактерий, приобретших резистентность к другим представителям группы.

Тетрациклины относятся к антибиотикам с наиболее широким спектром антимикробного действия. Первый антибиотик этой группы – хлортетрациклин – был выделен в 1948 г. На начальном этапе развития химиотерапии биосинтетические препараты – хлортетрациклин, окситетрациклин, а затем тетрациклин – имели важное значение в медицине. Сейчас в связи с созданием ряда высокоэффективных и менее токсичных бета-лактамов область применения тетрациклинов существенно сузилась, а хлортетрациклин и окситетрациклин утратили свое значение. Тетрациклин также назначают довольно редко, так как к реальным концентрациям этого антибиотика в тканях уже устойчиво большинство ранее чувствительных микроорганизмов. Практический интерес представляют лишь полусинтетические тетрациклины – метациклин (рондомицин)идоксициклин (вибрамицин). Общие свойства этих препаратов следующие: