Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6 – 12 месяцев), но полное изъятие антибиотика, точнее всей группы с перекрестной резистентностью, из обращения восстанавливает на определенный срок его высокую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетрудно использовать в отдельно взятом лечебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольничной инфекцией), но в более широких масштабах его реализация затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков в качестве препаратов резерва (больше из-за серьезных побочных реакций на них). Они применяются лишь в тех случаях, когда другие препараты малоэффективны и им нет альтернативы.

2. Ограничение использования антибиотиков только теми случаями, где они действительно необходимы, т. е. запрет на назначение их без достаточных оснований, отказ от местного применения антибиотиков, которые предназначены для системной терапии и т. п. Теоретически это понимают все, но искоренить такую практику, особенно в амбулаторной медицине, очень трудно. Необходимо строжайшее соблюдение режима асептики и более широкое использование в практике лечения больных хирургического профиля других методов лечения (раскрытие и дренирование очага инфекции, промывание растворами антисептиков, использование полосканий, инстиляций антисептиками при рациональном выборе последних и т. п.).

3. Разработка препаратов, способных ингибировать ферменты бактерий, инактивирующие антибиотик. Это направление весьма успешно реализуется по отношению к бета-лактамазам (пенициллиназы подавляются сильнее, чем цефалоспориназы). Комбинации пенициллинов с такими ингибиторами («защищенные пенициллины») позволяют не только преодолеть приобретенную резистентность многих бактерий, но и расширить спектр действия антибиотика на некоторые виды микробов, которые ранее были устойчивы. Важно также усиление бактерицидного действия: МБК защищенных пенициллинов может снижаться на два порядка и более, в результате чего штаммы бактерий с умеренной устойчивостью (они часто составляют наибольший массив популяции) удается перевести в разряд высокочувствительных. «Защищенные пенициллины» занимают весьма важное место в современной химиотерапии. Направление это в целом развивают весьма интенсивно.

4. Наиболее радикальный путь преодоления антибиотикорезистентности состоит в постоянном поиске новых полусинтетических и полностью синтетических антибиотиков (т. е. не существующих в природе) за счет введения в основное ядро радикалов, придающих им высокую субстратную устойчивость к бета-лактамазам и иным инактивирующим ферментам. Это – путь создания новых антибиотиков, с которыми микробы не встречались и к которым у них нет готовых способов защиты, а имеющиеся малоэффективны. На этом пути созданы новые поколения почти во всех группах антибиотиков. Возможности химиотерапии значительно расширились, причем за счет подавления микробов, которые ранее считались исходно устойчивыми к препаратам данной группы. Однако микробы не остаются пассивными к появлению новых факторов их уничтожения (механизмы действия новых антибиотиков остаются теми же) и постепенно приобретают способы защиты. Поэтому безоглядное назначение препаратов новых поколений с сильным и расширившимся по спектру действием вскоре может привести к появлению резистентных штаммов бактерий (признаки этого уже есть). Все вопросы, рассмотренные в этом разделе главы, будут конкретизированы далее при изложении фармакологии разных групп антибиотиков.

Доминирующее положение в медицинской практике сейчас принадлежит бета-лактамным антибиотикам. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы – вещества, имеющие в составе молекулы бета-лактамный цикл. Все бета-лактамные антибиотики нарушают синтез микробной стенки и оказывают в основном бактерицидное действие на чувствительные к ним микроорганизмы. Механизм действия бета-лактамов связан с необратимым ингибированием фермента транспептидазы, обеспечивающего образование пептидных связей между отдельными цепями пептидогликанов – «кирпичиков», из которых строится прочная клеточная стенка бактерий. Бактерии с «недостроенными» клеточными стенками (оболочками) подвергаются саморазрушению (лизису). Для макроорганизма эти антибиотики малотоксичны. Препараты разных групп различаются по спектру противомикробного действия, устойчивости к бета-лактамазам и другим свойствам.

Пенициллины. Природные пенициллины образуются различными видами плесневого гриба Penicillium. Наиболее активным и стойким из них является бензилпенициллин, выделенный еще Флемингом и Чейном. Он по-прежнему широко применяется в медицине и остается «эталонным» препаратом для изучения всего класса антибиотиков. Многие препараты пенициллина (натриевая, калиевая, новокаиновая соли бензилпенициллина, бициллины, феноксиметилпенициллин) и сейчас получают биосинтетическим путем.

В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопенициллановая кислота и на ее основе начаты разработки полусинтетических препаратов пенициллинового ряда уже без участия гриба («в колбе»). Полный синтез также возможен, но слишком дорог. Это позволило создать препараты с различными свойствами: а) устойчивые к соляной кислоте желудочного сока (сам бензилпенициллин разрушается ею) и всасывающиеся в ЖКТ (оксациллин, ампициллин); б) устойчивые к микробным ферментам – пенициллиназам и некоторым другим бета-лактамазам, – гидролизующим бензилпенициллин (оксациллин); в) с более широким спектром противомикробного действия (ампициллин, карбенициллин, пиперациллин и др.).

Бензилпенициллин. К этому антибиотику чувствительны многие грамположительные бактерии, грамотрицательные кокки, некоторые спирохеты. В терапевтических концентрациях бензилпенициллин вызывает гибель следующих микроорганизмов: стафилококков (большинство штаммов устойчиво), стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, возбудителей газовой гангрены, столбняка, дифтерии, сибирской язвы, а также спирохет (возбудителей сифилиса, возвратного тифа, лептоспироза), возбудителей актиномикоза.

При приеме через рот бензилпенициллин почти полностью разрушается соляной кислотой желудочного сока, поэтому основной способ введения – внутримышечные инъекции. В этом случае максимальная концентрация антибиотика в крови достигается через 15 – 30 мин, эффективная для большинства бактерий удерживается в течение 3 – 4 ч (при Т0,5 30 – 60 мин). Поскольку препарат не оказывает остаточного антибактериального эффекта, ритм введения должен быть выдержан строго (с интервалами 4 – 6 ч), в зависимости от применяемых доз.

По особым показаниям бензилпенициллин (натриевую соль) можно вводить в вену, в артерию (остеомиелиты), в спинномозговой канал (менингиты – нельзя использовать калиевую соль (!)), ингаляционно в форме аэрозолей (гнойные процессы в дыхательных путях), в суставные сумки и серозные полости. Это позволяет создать ударные концентрации препарата в тканях, куда он слабо проникает при системном применении. При обширных ожогах тела, когда не удается осуществить внутримышечные или внутривенные инъекции препарата, можно использовать внутрикостный метод введения.

После всасывания бензилпенициллин быстро проникает в полости: плевральную, брюшную, перикардиальную; относительно легко он диффундирует в зону свежего абсцесса, но при хроническом течении последнего не проходит через капсулу. В обычных условиях бензилпенициллин очень плохо проникает в спинномозговую жидкость (ликвор). При наличии же воспалительных процессов в мозговых оболочках проницаемость гематоэнцефалического барьера возрастает и антибиотик обнаруживается в спинномозговой жидкости в больших количествах. Внутримышечным введением высоких доз (10 – 20 млн ЕД/сутки и более) можно достичь эффективных концентраций пенициллина в ликворе, что позволяет отказаться от эндолюмбального введения. В высоких концентрациях антибиотик обнаруживается в печени, в желчи, в коже, в стенке кишечника; в максимальных (в несколько раз больших, чем в крови) – в почках, в моче.

Около 60 – 70 % введенного бензилпенициллина выводится почками в неизменном виде, из них порядка 90 % путем активной секреции. При почечной недостаточности элиминация может резко затягиваться (до 10 ч). Около 20 – 30 % антибиотика разрушается в тканях (в основном в печени и легких). Остальное количество секретируется в желчные пути, оттуда поступает в кишечник и там не всасывается.

Быстрая элиминация бензилпенициллина требует частых инъекций. С целью продления действия антибиотика предложены труднорастворимые, медленно рассасывающиеся препараты, в частности новокаиновая соль бензилпенициллина, бициллин-1 (бензатин), бициллин-5. В воде эти препараты образуют суспензию и вводить их можно только глубоко в мышцы, гораздо реже, чем бензилпенициллин. Тем не менее при тяжелых и угрожающих жизни инфекциях предпочтение отдают внутримышечному или внутривенному введению растворимого препарата – бензилпенициллина (натриевой или калиевой соли), который позволяет надежнее контролировать течение процесса.