Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

а) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с малой субъединицей рибосомы, в результате чего нарушается присоединение транспортных РНК, приносящих аминокислоты к рибосоме, и приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи. Все тетрациклины оказывают только бактериостатический эффект в фазе активного роста микробов;

б) сходный спектр противомикробного действия;

в) способность связывать в труднодиссоциирующий комплекс и выводить из обмена биологически важные двухвалентные ионы – железа, кальция, цинка и др. (с этим свойством антибиотиков связаны как антимикробный, так и токсический эффекты);

г) большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ (до 80 % и более); способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях; долго удерживать терапевтические концентрации в организме. Частичная (около 50 % дозы) биотрансформация происходит в печени, а выделение – с мочой и с желчью.

Спектр противомикробного действия тетрациклинов довольно широк: они оказывают влияние на рост ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, холерного вибриона, спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, некоторых видов простейших (амебы, малярийный плазмодий).

Противомикробная активность метациклина и доксициклина по действию на бактериальную флору приближается скорее к бензилпенициллину, чем к аминогликозидам: грамотрицательные бактерии кишечной группы практически полностью резистентны к этим антибиотикам. Приобретенная устойчивость носит перекрестный характер (ко всем препаратам группы).

Довольно высокая частота штаммов кокков, гемофильной и кишечной палочки с приобретенной резистентностью не исключает применения тетрациклинов как антибиотиков «второго ряда» при инфекциях этими бактериями, устойчивыми к пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, аминогликозидам. Тетрациклины при этом оказывают независимое действие и могут быть эффективными.

Показания к применению тетрациклинов многочисленны. Назначают их при инфекциях, вызванных риккетсиями (сыпной тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор, лихорадка Ку и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии), хламидиями (трахома, орнитоз, пситакоз, мочеполовой хламидиоз и др.), а также используют для лечения газовой гангрены, дизентерии, лептоспироза, опасных высококонтагиозных инфекций (в сочетании с аминогликозидами) – чумы, бруцеллеза, туляремии, сибирской язвы, холеры. Назначают также (в последнее время реже) при пневмониях, бронхитах, инфекциях ЛОР органов (тонзиллиты, синуситы, отиты), моче- и желчевыводящих путей, остеомиелите, инфицированных ожогах и ранах, при сифилисе и гонорее (в случаях аллергии на бензилпенициллин).

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой): тетрациклин по 0,25 4 раза в сутки, метациклин по 0,3 2 – 3 раза в сутки, доксициклин – 0,2 однократно в первый день лечения, в последующие дни по 0,1 1 раз в сутки. Принимать препараты лучше во время или после еды. Всасывание из ЖКТ заметно снижается при одновременном приеме молочных продуктов, препаратов железа, антацидов. При тяжелых формах гнойно-септических заболеваний тетрациклина гидрохлорид вводят внутримышечно (инъекции болезненны) по 0,05 – 0,1 2 – 3 раза в сутки, иногда в полости (плевральную, брюшную) в разовой дозе 0,025 – 0,1; доксициклина гидрохлорид вводят внутривенно капельно (за 1 – 2 ч) по 0,1 – 0,2 в сутки.

Побочные эффекты при использовании тетрациклинов возникают нередко. При пероральном приеме тетрациклины могут оказывать раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы), а при внутривенном введении – на стенку вены (флебиты). Тетрациклины способны нарушать функцию печени (гепатотоксическое действие особенно выражено при беременности) и оказывать отрицательное влияние на иммунную систему. Тетрациклины образуют комплексные (хелатные) соединения с фосфорнокислым кальцием в костях и зубах у детей, в связи с чем задерживают рост костей, зубы окрашиваются в желтый цвет, нарушается развитие зубной эмали, возникает кариес. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет, беременным и кормящим женщинам. Встречаются осложнения аллергической природы. В результате суперинфекции иногда отмечаются кандидозы, энтероколиты стафилококковой и иной этиологии, псевдомембранозный колит.

Основной представитель группы — левомицетин (хлорамфеникол) – выделен в 1947 г., а спустя два года был налажен его синтез в промышленных масштабах. Левомицетин является ингибитором синтеза белка в микробных клетках. Он избирательно связывается с большой субъединицей рибосом, ингибирует фермент пептидилтрансферазу и прекращает удлинение полипептидных цепей. Левомицетин оказывает бактериостатический эффект в фазе активного роста микроорганизмов. На некоторые высокочувствительные штаммы бактерий может оказывать бактерицидное действие.

Спектр противомикробного действия левомицетина весьма широк, но в полной мере реализовать его в медицине не удается из-за высокой токсичности антибиотика. Область применения левомицетина сегодня значительно сузилась, и его следует рассматривать как антибиотик резерва. Левомицетин подавляет рост большинства штаммов пневмококков, стрептококков, стафилококков, менингококков, гемофильной палочки, бруцелл, риккетсий, хламидий, микоплазм, холерного вибриона. К нему чувствительны многие штаммы кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера. Важным достоинством антибиотика является выраженное ингибирование роста анаэробов – бактероидов, фузобактерий, анаэробных кокков. Резистентность микроорганизмов к левомицетину развивается медленно. Роста микробной устойчивости к нему не отмечается вследствие сравнительно редкого в последнее время применения.

При приеме внутрь левомицетин хорошо всасывается из ЖКТ, легко проникает в различные органы и жидкие среды организма. Высокие концентрации антибиотика создаются в ликворе. До 75 – 80 % принятой дозы подвергаются биотрансформации в печени, метаболиты выводятся почками; 5 – 10 % антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.

Показания к применению определяются с учетом опасности возникновения тяжелых, порой фатальных осложнений, связанных прежде всего с поражением аппарата кроветворения. Поэтому левомицетин назначают сегодня только при заболеваниях, которые:

а) опасны для жизни и вызваны микробами с частой устойчивостью к менее токсичным антибиотикам;

б) протекают на фоне непереносимости больными (аллергии, нарушения почечной функции и т. п.) других препаратов;

в) вызваны возбудителями с заведомо высокой чувствительностью к левомицетину. С учетом всех этих условий левомицетин рассматривается как антибиотик выбора (в сочетании с ампициллином) при лечении брюшного тифа, менингитов и тяжелых пневмоний, вызванных гемофильной палочкой, сепсиса, вызванного бактероидами и другими анаэробами, при тяжелой риккетсиозной инфекции (сыпной тиф), устойчивой к тетрациклинам; его иногда применяют местно при лечении трахомы, раневых и ожоговых инфекций глаз, гнойных ран, фурункулеза.

Назначается левомицетин внутрь в таблетках или капсулах по 0,25 – 0,5 4 раза в сутки. Иногда вводят парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно) по 0,5 – 1,0 2 – 3 раза в сутки (при необходимости до 4,0 в сутки) в виде 20 % раствора левомицетина сукцината (хлороцид С). При инфекционных заболеваниях глаз левомицетин применяют в виде 0,25 % глазных капель или 1 % линимента. Для лечения гнойничковых поражений кожи, фурункулеза, ожогов, трещин, при гнойной раневой инфекции и т. п. – в виде 10 % линимента, синтомицинового линимента (1 %, 5 %, 10 %), а также в составе комбинированных препаратов: мазей «ируксол», «левосин», «левомеколь»; аэрозолей «левовинизоль», «олазоль».

Побочные эффекты левомицетина многочисленны. Наиболее опасными из них являются угнетение кроветворения и так называемый «серый синдром» (у новорожденных). Наблюдается нейтропения (до 30 – 40 % больных), лимфопения, анемия, в том числе гемолитическая, тромбоцитопения с повышенной кровоточивостью. В сравнительно редких случаях (у 1 больного из 25 – 40 тыс.) развивается фатальная апластическая анемия вследствие аплазии костного мозга. Это осложнение не поддается терапии и является серьезным доводом за исключение левомицетина везде, где он может быть заменен другими химиотерапевтическими средствами. Токсичность левомицетина выражена сильнее у новорожденныхс низкой активностью фермента (глюкуронилтрансферазы), участвующего в инактивации антибиотика в печени, вследствие чего препарат может накапливаться в организме и вызывать «серый синдром» (гипотермия, гипотония, бледность кожных покровов, срыгивание); летальность младенцев в первые 24 – 48 ч достигает 40 %. Синдром наблюдается при лечении большими дозами (выше 50 мг/кг в сутки) левомицетина.