Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Фурацилин. Хорошо известный в быту антисептик для местного (наружного) применения, одно из непременных средств «домашней аптечки». Выпускается в таблетках для приготовления водных (1: 4200 – предел растворимости в горячей воде), спиртовых (1: 1500) растворов, мазей, линиментов, а также аэрозолей (лифузоль), готовой мази (фастин) и высыхающего раствора для смазываний (фурапласт). Фурацилин обладает широким спектром антимикробного действия, больше на грам- отрицательную флору. Слабо активен или неактивен против синегнойной палочки, претея, энтерококков, анаэробов. При инфицировании грамположительными бактериями требуются более высокие концентрации препарата. Применяют широко в виде полосканий, промываний ран, ожогов, пролежней, незаживающих язв и т. п. В ушных (на спиртовом растворе) и глазных каплях – по назначению врача.

Назначаемые внутрь нитрофураны могут вызвать потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области. Изредка отмечается гиперчувствительность в форме типичных аллергических проявлений: различные кожные сыпи, лихорадка, бронхоспазм, анафилактические реакции. У предрасположенных лиц (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) может вызвать гемолиз, невриты, у детей – метгемоглобинемию. Аллергические реакции возможны и при местном применении.

Первый препарат этой группы, до сих пор полностью сохранивший свое значение, – метронидазол – был разработан для лечения протозойных инфекций и введен в клиническую практику более 40 лет назад. Он оказался весьма активным и подавляет возбудителей протозойных инфекций – трихомонад, амеб, лямблий и ряд других. Однако действительная ценность метронидазола выявилась позднее, когда было установлено сильное бактерицидное действие на анаэробную микрофлору, как грамположительную, так и грамотрицательную, – на бактероиды, фузобактерии, анаэробные кокки, клостридии и другие; выявлена активность в отношении грамотрицательного аэроба – геликобактер пилори. Это обусловлено существованием у перечисленных бактерий особого небелкового переносчика электронов (ферридоксиновый комплекс), способного восстанавливать нитрогруппу препарата. После такого восстановления (фактически превращения «пролекарства» в активно действующее вещество) метронидазол приобретает способность необратимо связываться с разными макромолекулами бактериальной клетки (ДНК, белки, фосфолипиды мембран и т. п.) и оказывать бактерицидное действие.

В клетках других аэробных микроорганизмов и факультативных (необязательных) анаэробов, как и в клетках животных и человека, такой восстанавливающей системы нет, а ее роль в транспорте электронов выполняют флавопротеиды, с которыми метронидазол не взаимодействует. Этим объясняется высокая избирательность эффектов нитроимидазолов.

В группу нитроимидазолов входят метронидазол (клион, метрогил, трихопол, флагил и др.), тинидазол (тинапрот, тиниба, фазижин и др.), орнидазол и ряд других препаратов, не получивших большого распространения. Все они обладают одинаковым механизмом и спектром действия, имеют сходные показания к применению и побочные эффекты; несколько различаются они лишь фармакокинетикой. Наиболее детально изучена фармакокинетика метронидазола. Препарат практически полностью резорбируется после приема внутрь, пик концентрации в крови наступает через 1 – 3 ч. T0,5 составляет 7 – 11 ч. Препарат хорошо проникает через ГЭБ и определяется во всех жидкостях и тканях. До 10 – 20 % принятой дозы выделяется с мочой и 6 – 15 % с калом, остальное подвергается инактивации в печени. Назначают его через 8 ч (тинидазол – 1 раз в сутки) внутрь по 250 – 500 мг в таблетках; при тяжелых инфекциях показаны капельные внутривенные вливания ампульного раствора по 500 мг 3 – 4 раза в сутки. Вливания осуществляют за 30 – 60 мин после разведения препарата. Кроме того, метронидазол выпускается в свечах и вагинальных таблетках, в форме геля для наружного применения.

Показания к применению. Метронидазол и другие препараты этой группы показаны для лечения и профилактики:

1) инфекций ЦНС (менингиты, абсцессы мозга), ЛОРорганов, вызванных анаэробной флорой; инфекций легких и плевры (абсцедирующая, аспирационная пневмонии), вызванных полимикробной микрофлорой с участием анаэробов; инфекций полости рта; инфекций костей и суставов с участием анаэробов, сепсиса. При полимикробных инфекциях нитроимидазолы обязательно сочетают с рациональной антибиотикотерапией;

2) инфекций органов брюшной полости и брюшины – перитонит, инфекционные осложнения после операций на толстом кишечнике, органах малого таза, гинекологических операциях; при всех этих инфекциях, которые обычно имеют полимикробную этиологию, большая часть принадлежит анаэробам (суммарное количество анаэробов в содержимом разных отделов толстого кишечника, например, превышает массу других микробов в 1000 – 10 000 раз). При плановых и неотложных операциях на этих органах метронидазол применяют в сочетании с антибиотиками с профилактической целью; предпочтение отдают внутривенному вливанию, которое начинают за 30 – 60 мин до наиболее опасного в смысле инвазии микробами этапа операции;

3) амебиаза с поражением кишечной стенки, печени (абсцессы), внекишечной локализацией – нитроимидазолы подавляют активные формы паразита, но не действуют на цисты, в связи с чем они должны обязательно сочетаться с антипротозойными препаратами, убивающими цисты;

4) трихомонадного вагинита и уретрита – метронидазол назначают внутрь, а женщинам в форме свечей или вагинальныхтаблеток, обычноразвсуткинаночь;

5) лямблиоза – метронидазол относят к числу наиболее эффективных препаратов, поэтому лечение обычно проводят коротким курсом в 5 дней и относительно небольшими дозами (250 мг взрослому трижды в день);

6) инфекционных поражений кожных покровов (пролежни, трофические язвы, труднозаживающие раны и ожоги, угри и др.) – одним из самых частых и устойчивых к лечению этиологических факторов являются анаэробы (поверхность здоровой кожи анаэробы заселяют в 10 раз обильнее, чем другие сапрофитные микроорганизмы);

7) желудочных и дуоденальных язв с целью уничтожения одного из факторов их патогенеза – аэробных кислотоустойчивых микробов Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии язвенной болезни).

Курс лечения метронидазолом и его аналогами не должен превышать 10 дней для взрослых и 5 дней для детей. Лишь при тяжелых инфекциях с доказанной анаэробной микрофлорой курсы могут быть продленными. Нитроимидазолы могут вызывать фотосенсибилизацию (повышение чувствительности к УФ-облучению), кроме того, они обладают тетурам-подобным действием (см. Спирт этиловый ). В связи с последним необходим полный отказ от алкоголя во время проведения курса и в последующие 5 – 7 дней.

Побочные эффекты метронидазола и других препаратов группы немногочисленны и при правильном дозировании возникают редко. Возможны (до 5 % случаев) преходящие диспептические эффекты: тошнота, редко рвота, потеря аппетита, металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастрии. Они обычно проходят через 1 – 3 дня и не требуют прекращения приема. Могут наблюдаться побочные реакции ЦНС: головная боль, головокружения, сонливость, нарушения координации (не рекомендуют водить транспорт), угнетение настроения, парестезии, миалгии. Эти реакции быстро проходят после прекращения курса и не требуют специального лечения. Аллергические реакции на нитроимидазолы возникают весьма редко: сыпи, лихорадка, лейкопения.

Противопоказания к применению нитроимидазолов. Препараты нельзя назначать беременным в I триместре; в последующие триместры – только по жизненным показаниям. На время приема и в последующие 3 – 5 дней прекращают кормление грудью. Препараты противопоказаны при аллергических реакциях на них; это противопоказание считают относительным при тяжелых, угрожающих жизни анаэробных инфекциях, не поддающихся иной терапии. Вопросы взаимодействия нитроимидазолов с другими лекарствами отражены в инструкциях и должны учитываться.

В недалеком прошлом эти препараты подразделялись на подгруппы (производные 8-оксихинолина, 4-оксохинолина, нафтиридина) и включали довольно много представителей. Сейчас большинство препаратов выведено из широкого применения из-за высокой токсичности и появления более активных и значительно менее опасных лекарств. Реально используют два препарата, которые являются весьма популярными уроантисептиками (нитроксолин, налидиксовая кислота). Преобладающими возбудителями здесь являются грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, дизентерийная палочка, энтеробактер и др.).