Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи
Шрифт:
Интервал:
Закладка:
Открытие 10 тысяч новых белков с более чем 10 тысячами новых функций в полной мере обосновало бы новизну проекта – но все же самой удивительной чертой генома червя были не белок-кодирующие гены, а число генов, создающих не транслируемые в белки РНК-сообщения. Эти гены, названные некодирующими (поскольку они не кодируют белки), были разбросаны по геному, но все же имели склонность группироваться на определенных хромосомах. Их были сотни, возможно, тысячи. Функции некоторых некодирующих генов уже знали: например, рибосома, гигантская внутриклеточная машина, создающая белки, содержит специализированные молекулы РНК, которые участвуют в трансляции. Другие некодирующие гены, как выяснилось, кодируют короткие молекулы РНК, микроРНК, которые с поразительной специфичностью регулируют работу генов. Но многие из таких генов были – и остаются – загадочными и плохо описанными. Это даже не темная, а теневая материя генома – видимые генетикам, они умело скрывают от них свои функции.
Но что же тогда такое ген? Для Менделя, открывшего его в 1865-м, это был лишь абстрактный феномен – обособленный наследственный фактор, передающийся неделимым сквозь поколения и определяющий один видимый признак, или фенотип: окраску цветка, например, или текстуру поверхности горошин. Морган и Мёллер углубили эти представления, показав, что гены – это материальные структуры, расположенные на хромосомах. Эвери развил представление о генах, определив химическую природу их материала: генетическую информацию несет ДНК. Уотсон, Крик, Уилкинс и Франклин разгадали ее молекулярную структуру: ДНК представляет собой двойную спираль из двух спаренных по принципу комплементарности цепей.
В 1930-х Бидл и Тейтем поняли механизм действия генов, обнаружив, что те «работают», определяя структуру белка. Бреннер и Жакоб идентифицировали РНК как молекулу-посредника, необходимую для перевода генетической информации на язык белков. Моно и Жакоб дополнили динамическую концепцию гена, показав, что количество молекул этого РНК-посредника можно увеличивать и уменьшать, включая и выключая гены с помощью регуляторных переключателей при каждом гене.
Всеобъемлющее секвенирование генома C. elegans расширило и модифицировало представление о том, что такое ген. Да, ген определяет какую-то функцию в организме, но один ген может отвечать более чем за одну функцию. Ген не обязан предоставлять инструкции по построению белка – он может ограничиться кодированием нетранслируемой РНК. Ген далеко не всегда представлен единым фрагментом ДНК, он может состоять из нескольких частей. К гену прилагаются регуляторные последовательности, но они не обязательно прилегают к нему вплотную.
Полногеномное секвенирование открыло дверь в неизведанную вселенную биологии организмов. По аналогии с бесконечно рекурсивной энциклопедией, в которой статья «Энциклопедия» должна постоянно обновляться, секвенирование генома изменяет наше представление о генах и, следовательно, о самом геноме.
Публикацию генома C. elegans в специальном выпуске[871] журнала Science, на обложке которого красовалась увеличенная с миллиметровых до гигантских размеров нематода, в декабре 1998 года с воодушевлением встретило все научное сообщество. Это стало важнейшим событием в поддержку проекта «Геном человека». Спустя несколько месяцев Ландер уже сообщал о впечатляющем прогрессе: в рамках общественного проекта геном человека прочитан на четверть. В индустриальной зоне близ Кендалл-сквер массачусетского Кембриджа в темном, сухом, склепоподобном складском помещении 125 полуавтоматических секвенаторов[872], похожих на огромные серые ящики, прочитывали каждую секунду около 200 «букв» ДНК (с вирусом, который Сэнгер секвенировал три года, они расправились бы за 25 секунд). Последовательность нуклеотидов целой человеческой хромосомы – 22-й – была полностью собрана и ожидала окончательного подтверждения. В октябре 1999-го проект «Геном человека» преодолел знаменательный рубеж: была прочитана миллиардная нуклеотидная пара[873] – Г/Ц, как выяснилось.
Однако коллектив Celera не намеревался выступать догоняющим в этой «гонке вооружений». Получив финансовые вливания от частных инвесторов, компания удвоила темпы чтения нуклеотидных последовательностей. Почти через девять месяцев после публикации генома червя, 17 сентября 1999 года, в ходе контрнаступления Celera собрала в отеле «Фонтенбло» (Майами-Бич, Флорида) крупную конференцию, посвященную прочтению генома плодовой мушки Drosophila melanogaster. В сотрудничестве с генетиком Джерри Рубином, специалистом по дрозофилам, и группой генетиков из Беркли и Европы команда Вентера собрала геном мушки[874] рекордным 11-месячным рывком – быстрее, чем в любом из предыдущих проектов по секвенированию. По мере того как Вентер, Рубин и Марк Адамс сменяли друг друга на ораторской трибуне, становился ясен масштаб прогресса: за 90 лет, прошедших с начала экспериментов Томаса Моргана с дрозофилами, генетики идентифицировали примерно 2500 генов. То есть геномный набросок, с которым предстояло работать команде Celera, состоял из 2500 генов – и одним махом его нарастили на 10 500 новых. В ту тихую, полную благоговения минуту, которая последовала за выступлениями, Вентер без промедления воткнул нож в спину своих соперников: «О, да, кстати, мы только что начали секвенировать геном человека, и, кажется, технические препятствия будут доставлять нам меньше проблем, чем в случае дрозофилы».
В марте 2000 года Science опубликовал[875] последовательность ДНК дрозофилы в другом спецвыпуске журнала, на обложке которого на этот раз была гравюра 1934 года с изображением самца и самки этой мухи. Даже строжайших критиков секвенирования методом дробовика отрезвили качество и глубина этих данных. Из-за использования этого метода в последовательности осталось несколько приличных пробелов – но основные участки генома дрозофилы удалось прочесть полностью. Сравнение геномов человека, червя и мухи выявило несколько интересных закономерностей. Из 289 человеческих генов[876], которые к тому времени уже связали с болезнями, у 177 – то есть больше чем у 60 %[877] – были «родственники» в геноме дрозофилы. Там не нашли генов серповидноклеточной анемии или гемофилии – у мух нет эритроцитов и тромбообразования, – зато обнаружили ортологи генов, вовлеченных в развитие рака прямой кишки, рака груди, болезни Тея – Сакса, мышечной дистрофии, муковисцидоза, диабета, болезней Альцгеймера и Паркинсона. Различавшиеся четырьмя лапками, двумя крыльями и миллионами лет эволюционной биографии, мухи и люди демонстрировали общие каскады биохимических реакций и сети генетических взаимодействий. Выходит, не на пустом месте Уильям Блейк в 1794-м увидел в мухе себя[878].
Не менее поразительным открытием при анализе генома дрозофилы стал его размер. Точнее, тот пресловутый факт, что размер не имеет значения. Вопреки ожиданиям самых опытных экспертов по дрозофиле, у нее нашли всего 13 601 ген – на 5000 генов меньше, чем у червя. То есть меньше генов понадобилось, чтобы построить больше: всего 13 тысяч генов создали организм, который спаривается, производит потомство, стареет, пьянеет,
