Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

Если бы геномный проект не нашел Коллинза в 1993-м, то был бы вынужден его изобрести: Коллинз, можно сказать, сверхъестественно подходил для решения специфических задач этой инициативы. Образцовый христианин из Вирджинии, умелый коммуникатор и администратор, первоклассный ученый, Коллинз был сдержанным, предусмотрительным и дипломатичным. Если Вентер напоминал маленькую яхту, яростно рассекающую волны наперекор ветрам, то Коллинз походил на трансокеанский лайнер, почти не замечающий бурление вокруг. В начале 1995-го, когда TIGR, рыча, несся вперед по геномному проекту Haemophilus, проект «Геном человека» сконцентрировал свои усилия на оттачивании основных технологий секвенирования. В противоположность стратегии TIGR, предполагавшей дробление генома на мелкие фрагменты, их клонирование, секвенирование случайно выбранных фрагментов из библиотеки клонов и пересборку последовательности в самом конце, подход «Генома человека» выглядел более упорядоченным: первым делом составление из фрагментов генома физической карты («кто за кем стоит») – с учетом идентичности и перекрываний фрагментов из клоновой библиотеки, – а затем уже последовательное секвенирование клонов.

Для ранних лидеров проекта «Геном человека» сборка «клон за клоном» была единственной осмысленной стратегией. Эрик Ландер, переквалифицировавшийся в биолога из математика и уже ставший экспертом по секвенированию, не принимал метод дробовика на уровне эстетического отвращения и благоволил идее полногеномного секвенирования отрезок за отрезком, которое напоминало ему решение алгебраической задачи. Его беспокоило, что следование стратегии Вентера неизбежно оставит в геноме пробелы. «Что будет, если вы возьмете слово[863], разобьете его на части, перемешаете их и попытаетесь восстановить слово? – спрашивал Ландер. – Это может получиться, если удастся найти каждую часть и все части будут перекрываться друг с другом. Но что, если некоторых букв будет недоставать?» Есть вероятность, что составленное из доступных букв слово по смыслу окажется даже противоположным исходному: что, если вы найдете только .лубок……. в слове глубокомыслие?

Участники международного общественного проекта также опасались ложного опьянения «недорезультатом»: если секвенаторы оставят за бортом, скажем, 10 % генома, полную его последовательность можно не узнать никогда. «Настоящим вызовом для проекта[864] „Геном человека“ было не начать секвенирование, а закончить его. <…> Если оставить дыры в геноме, но убедить себя в его завершенности, ни у кого не хватит терпения довести секвенирование до конца. Ученые поаплодируют, отряхнут руки, похлопают друг друга по спине и двинутся дальше. А черновик так и останется черновиком», – говорил потом Ландер.

Подход «клон за клоном» требовал больше денег, более серьезных вложений в инфраструктуру и одной вещи, которой, казалось, сильно не хватало исследователям генома: терпения. В МТИ Ландер собрал внушительную команду молодых ученых – математиков, химиков, инженеров – и группу 20-летних компьютерных хакеров, злоупотреблявших кофеином. Математик Филип Грин из Вашингтонского университета разрабатывал алгоритмы для методичного прочесывания генома. Британская команда, спонсируемая фондом Wellcome Trust, создавала собственные платформы для анализа и сборки последовательностей. Больше десятка групп по всему миру получали и сводили данные.

В мае 1998-го постоянно пребывавший в движении Вентер снова резко повернул против ветра. Хотя успешность работы по секвенированию методом дробовика не вызывала сомнений, Вентер все равно нервничал – из-за организационной структуры TIGR. Институт формально был странным гибридом – некоммерческим учреждением, гнездящимся внутри коммерческой компании под названием Human Genome Sciences[865] (HGS). Вентеру эта матрешкообразная система казалась нелепой, он беспрестанно спорил с руководством HGS и в конце концов решил обрубить свои связи с TIGR. Он основал еще одну компанию, которая должна была полностью сфокусироваться на секвенировании человеческого генома. Вентер назвал ее Celera, сократив слово accelerate[866].

За неделю до переломной встречи по проекту «Геном человека» в Колд-Спринг-Харбор Вентер встретил Коллинза в баре Red Carpet Lounge в вашингтонском аэропорту имени Даллеса. Celera тогда готовилась к беспрецедентному рывку – секвенировать геном человека методом дробовика, как прозаическим тоном объявил Вентер. Компания закупила 200 самых продвинутых секвенаторов и собиралась использовать их на износ, чтобы завершить чтение последовательности в рекордное время. Вентер согласился сделать большую часть информации общедоступной – но с угрожающей оговоркой: Celera будет стремиться к патентованию 300 важнейших генов, которые могут служить терапевтическими мишенями при таких болезнях, как рак груди, шизофрения и диабет. Он назвал крайне амбициозные сроки: Celera надеялась собрать полный геном человека к 2001 году, на четыре года раньше прогнозируемого дедлайна проекта «Геном человека», который оплачивался из бюджетов государств и общественных фондов. Вентер резко встал и улетел ближайшим рейсом в Калифорнию.

Подстегнутый к действию, Wellcome Trust удвоил финансирование общественного геномного проекта. Конгресс открыл шлюзы федерального финансирования, направив 60 миллионов долларов в виде грантов на секвенирование семи американским организациям. Мэйнард Олсон и Роберт Уотерстон выступили в роли стратегических руководителей и координаторов проекта и давали важнейшие советы по продолжению систематической сборки генома.

В декабре 1998 года триумфально[867] завершился проект «Геном червя». Джон Салстон, Роберт Уотерстон и другие исследователи, работавшие над проектом, объявили новость, что геном круглого червя C. elegans полностью прочитан с помощью подхода «клон за клоном» – того самого, что предпочли и для «Генома человека».

Если геном Haemophilus в 1995-м чуть не заставил генетиков пасть на колени от изумления, то геном червя – первая полная последовательность ДНК многоклеточного организма – уж точно заслуживал преклонения. Черви устроены гораздо сложнее гемофильной палочки и гораздо больше похожи на людей. У них есть рты, кишки, мышцы, нервная система – и даже простейшие мозги. Они двигаются, чего-то касаются, чувствуют. Они отворачивают голову от болевых раздражителей. Они общаются. Может быть, они ощущают что-то вроде червячной тревоги, когда у них заканчивается еда. Вероятно, они чувствуют мимолетный импульс удовольствия, когда спариваются.

У C. elegans обнаружили 18 891 белок-кодирующий ген[868], [869], и для 36 % их продуктов нашли похожих родственников среди белков человеческих. Примерно у 10 тысяч прочих генов не выявили никакого сходства с известными человеческими генами: либо они были уникальными для червей, либо, что гораздо вероятнее, служили ярким напоминанием о том, как мало мы знаем о собственных генах (и действительно, для многих из них позже найдут человеческие ортологи). Примечательно, что только 10 % генов червя были подобны каким-то бактериальным генам. Иными словами, 90 % генома нематоды были посвящены уникальным усложнениям строения организма, и это в очередной раз демонстрировало взрывное появление эволюционных новшеств, вылепивших многоклеточных созданий из одноклеточных предков несколько миллионов лет назад.

Как и в случае с генами человека, у одного гена червя может быть множество функций. К примеру, ген под названием ceh-13