Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза

(CAR), она же CAR-T-терапия, представляет собой рациональный и изящный способ распознать этот обман раковых клеток. Ученые задались вопросом, нельзя ли направить против рака собственные иммунные клетки организма. Для этого, во-первых, можно было бы найти какую-то уникальную особенность поверхности опухолевых клеток, за которую Т-лимфоциты могли бы зацепиться и исполнить свое предназначение – убить аномальную клетку. Беда в том, что за пятьдесят лет, несмотря на все старания, так и не удалось найти ни одного по-настоящему уникального антигена, связанного с раком. Белки, экспрессируемые раковыми клетками, точно так же экспрессируются нормальными клетками, только в других количествах. Например, при B-клеточном раке, в том числе и при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), и у лейкозных клеток, и у нормальных B-лимфоцитов экспрессируется один и тот же антиген CD19.

Ученые, которые придумали терапию с помощью CAR-Т-клеток, совершили хитрый ход: они решили сделать антиген CD19 мишенью и направить на него Т-лимфоциты, вооруженные особыми, разработанными для этого случая “когтями”, чтобы те зацепились за антиген CD19 и одним махом истребили все клетки с этим антигеном, и нормальные, и лейкозные. Этот метод приводит к фантастическим успехам при лечении детей с рецидивирующим или упорным ОЛЛ и одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств в таких случаях. Однако при таком лечении вместе с лейкозными клетками погибают все нормальные B-клетки. Функция нормальных B-лимфоцитов – выработка иммуноглобулинов, антител, помогающих бороться с инфекциями. Поэтому жить без B-лимфоцитов невозможно, однако можно ввести больному иммуноглобулины и тем самым исполнить функцию B-лимфоцитов. Иногда заместительную терапию приходится проводить пожизненно, поскольку CAR-Т-клетки живут долго и будут и дальше уничтожать все нормальные B-лимфоциты, как только те появятся. К чему может привести пациента подобная заместительная терапия в долгосрочной перспективе, пока абсолютно неизвестно.

Терапия с помощью CAR-Т-клеток не стала универсальным методом лечения всех видов рака по множеству причин, а главным образом потому, что не все клеточные функции можно восполнить так же, как иммуноглобулины в отсутствие B-лимфоцитов. Более того, у терапии с помощью CAR-Т-клеток есть свои тяжелые, угрожающие жизни побочные эффекты. Начнем с того, что перед тем, как вводить пациенту модифицированные CAR-Т-клетки, нужно убить костный мозг, чтобы освободить для них место. Для этого требуется высокодозная химиотерапия, по интенсивности сравнимая с подготовкой к пересадке стволовых клеток. Необходимость такого шага сразу исключает этот метод лечения для пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями: для них терапия с помощью CAR-Т-клеток даже не рассматривается.

Вторая сложность связана с антигенами, которые экспрессируются раковыми клетками, исходящими из разных органов. Мутации, специфические при раке, затрагивают белки, действующие внутри клетки, а CAR-Т-клетки распознают только белки на внешней стороне их мембраны. А на поверхности раковых клеток проявляются нормальные антигены, и эти антигены разные у клеток из разных тканей и клеточных линий в пределах одного органа. Например, у всех B-лимфоцитов есть антиген CD19, а у всех миелоидных клеток (клеток-предшественников эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) – антиген CD33. Если мы захотим лечить острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) CAR-Т-клетками с прицелом на антиген CD33, сверхэффективные модифицированные Т-лимфоциты разыщут и убьют все миелоидные клетки. Увы, такого удобного выхода из положения, как для B-лимфоцитов (введение иммуноглобулинов), в случае миелоидных клеток нет. Сейчас разрабатывается новаторский метод терапии с помощью CAR-Т-клеток, нацеленной на CD33, при котором сначала у больного ОМЛ уничтожаются вместе с лейкозными все миелоидные клетки, а затем ему пересаживают донорские стволовые клетки, из которых антиген CD33 изъят при помощи генной инженерии. Это может получиться; на сегодня у CD33 не выявлено никаких жизненно важных функций. Если такой метод приведет к успеху, подобный подход можно будет расширить и на другие виды рака. Однако такая терапия опять же будет доступной только для тех пациентов, которые хорошо подходят для пересадки костного мозга, что автоматически исключает всех старше 70 лет.

К тому же остается проблема уничтожения нетаргетных клеток. Авторы обзорной статьи в Journal of Immunology Research пишут о том, чем может обернуться CAR-T-терапия:

Первые смертельные побочные эффекты, вызванные тем, что CAR-T-лимфоциты атаковали клетки вне опухоли, наблюдались у больного колоректальным раком при лечении большим количеством Т-клеток, экспрессирующих химерные антигенные рецепторы третьего поколения к ERBB2/HER2. Вскоре после введения Т-клеток у больного возникло нарушение функции дыхания и сердечная недостаточность, и через пять дней он скончался от полиорганной недостаточности. Было установлено, что CAR-Т-лимфоциты распознавали ERBB2, экспрессируемый в небольших количествах в легочном эпителии, что привело к повреждению легких и каскадному цитокиновому шторму с летальным исходом. Предсказанная таргетная токсичность вне опухоли с истощением нормальных B-лимфоцитов наблюдалась почти у всех больных, которых лечили CAR-Т-клетками для CD19, при этом B-клеточная аплазия сохраняется от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от конфигурации CAR.

А самое, пожалуй, страшное осложнение при терапии с помощью CAR-Т-клеток – это синдромы распада опухоли и выброса цитокинов. Поскольку терапия с помощью CAR-Т-клеток крайне эффективна, одним молниеносным движением уничтожаются миллиарды и миллиарды лейкозных клеток. Синдром распада опухоли возникает, когда подобное массированное отмирание клеток порождает огромные объемы отходов, с которыми не справляются почки, и при этом сами умирающие клетки при распаде (лизисе) выбрасывают массу токсических веществ. Это самое настоящее неотложное состояние, поскольку пациент может через считаные часы умереть от полиорганной недостаточности, если синдром не распознать и не лечить в самом начале. Синдром выброса цитокинов – это, в сущности, избыточная стимуляция иммунной системы, и он тоже может оказаться смертельным. Нельзя забывать и об огромной финансовой нагрузке: такое лечение обходится в полмиллиона долларов и больше в зависимости от тяжести осложнений. Впрочем, компания “Новартис” предлагает договор, по которому платить нужно только через месяц после лечения, если доказано, что оно было успешным.

У очень небольшого количества онкологических пациентов с болезнями лимфатической системы терапия с помощью CAR-Т-клеток приводит к фантастическим успехам, хотя и вызывает тяжелые краткосрочные токсические эффекты и множество побочных эффектов, сохраняющихся до конца жизни, причем не все они нам известны. Очевидно, что нужно проделать большую работу, прежде чем этот метод удастся обобщить для других видов рака. Однако шумиха вокруг CAR-Т-клеток такова, что практически все больные спрашивают у меня, почему им не положено чудодейственного лекарства. Да и результаты не всегда волшебны:

Несмотря на высокотаргетную клеткоспецифичную эффективность in vitro и в моделях опухолей у мышей, клинические ответы на введенные Т-клетки, экспрессирующие специфический CAR для рецептора фолиевой кислоты 1, при раке яичников неутешительны. У 14 изученных больных опухолевая масса не уменьшилась. Отсутствие эффективности объясняется недостаточной тропностью Т-клеток к опухоли и краткой продолжительностью жизни введенных Т-клеток.

Сенсация вокруг CAR-Т-клеток напоминает внимание к CRISPR (коротким палиндромным повторам, регулярно расположенным группами). Этот лабораторный инструмент, в популярной литературе часто называемый молекулярными ножницами, был подробно описан всего несколько лет назад, но уже привел к созданию коммерческих предприятий