Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза

раннее распознавание. Когда Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило “Ларотректиниб”, это следовало считать не победой, а толчком к поиску лучших стратегий, которые помогут в большинстве случаев.

Персонализированная онкология в конечном итоге оказывается бесполезной, поскольку не учитывает эволюционную природу рака. Как заметил Феодосий Добржанский: “В биологии все имеет смысл только с точки зрения эволюции”. В 1837 году Чарльз Дарвин набросал в записной книжке дерево с расходящимися во все стороны ветвями – схему эволюции видов от общего предка. Сегодня графическая схема рака со всем его генетическим разнообразием и множеством конкурирующих субпопуляций раковых клеток, происходящих от первичной опухоли, прекрасно накладывается на дарвиновское древо эволюции. Онкологам потребовалось много времени, чтобы понять это, поскольку с самого начала среди исследователей возник удивительный раскол. В семидесятые, когда молекулярная биология стала самостоятельной дисциплиной, ученые решили, что сейчас быстро разгадают тайну рака. Редукционисты, поставившие себе цель изучать происходящее в клетке на молекулярно-генетическом уровне, преисполнились самоуверенности и оттеснили в сторону плюралистов, рассматривавших поведение опухолей как целого. Найти общий язык этим группам удавалось крайне редко.

Так что неудивительно, что пророческая идея Питера Ноуэлла, который утверждал, что рак – эволюционирующая сущность со всеми вытекающими последствиями для терапии (идея, которая и сейчас кажется воистину революционной), осталась без внимания в 1976 году, когда была впервые обнародована. К счастью, мой муж Харви был исключением. Он сразу осознал всю гениальность парадигмы Ноуэлла и предложил мне сделать доклад об этой статье. На еженедельных семинарах в лаборатории Харви был беспощаден, он был готов растерзать в клочки за малейшую ошибку. Он высоко ценил внимание к деталям, так что целый доклад мог пойти насмарку из-за малейшей оплошности. Мне пришлось досконально изучить статью и прочитать все сопутствующие материалы, чтобы изложить идеи Ноуэлла ясно и непротиворечиво. Так одна-единственная статья помогла мне выработать в самом начале карьеры совершенно иной подход к раку. Рискну испытать терпение читателей, не привыкших к узкоспециальному, насыщенному, телеграфному стилю научных статей: я все же считаю нужным привести краткое, на 140 слов, резюме классической статьи Ноуэлла “Клональная эволюция популяций опухолевых клеток” (The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations).

В статье высказывается предположение, что большинство новообразований возникают из единственной клетки-прародительницы, а прогресс опухолей – результат приобретенной генетической изменчивости в пределах первоначального клона, которая обеспечивает последовательный отбор более агрессивных сублиний. Представляется, что популяции опухолевых клеток генетически более нестабильны, чем нормальные клетки, вероятно, из-за активации в новообразовании специфических генных локусов, постоянного присутствия канцерогена и даже недостаточности питательных веществ внутри опухоли. Приобретенная генетическая нестабильность и связанный с ней процесс отбора, легко распознаваемый цитогенетически, приводит к тому, что развитие человеческих злокачественных новообразований идет сугубо индивидуально и с кариотипической, и с биологической точки зрения. Следовательно, рак у конкретного больного, вероятно, требует специфической, индивидуальной терапии, но даже и этому может воспрепятствовать возникновение генетически вариантной сублинии, устойчивой к терапии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять и научиться контролировать эволюционный процесс в опухолях раньше, чем он достигнет поздних стадий, наблюдаемых, как правило, при клинической картине рака.

Это было больше сорока лет назад. Сегодня справедливость каждого слова Ноуэлла подтверждает составление профилей мутаций в сотнях отдельных опухолей в сочетании с тем, что за это время мы, как ни удивительно, так и не сумели разработать сколько-нибудь осмысленные методы лечения рака. Проще говоря, опухоли тоже эволюционируют в соответствии с дарвиновским законом естественного отбора. Рак начинается в виде одной клетки с одной или несколькими генетическими мутациями, в результате которых она перестает подчиняться сигналам, контролирующим рост. Когда клетка начинает бесконтрольно делиться, ее дочери накапливают новые мутации, что порождает множество ветвей, отходящих от древа. Каждая ветвь клеток несет драйверную мутацию клетки-основательницы и новые мутации-пассажиры, поэтому приобретает новые метаболические и физиологические свойства. Клетки, чей генотип соответствует микроокружению, приобретают преимущества для роста и размножения, и их популяция в результате отбора увеличивается. Остальные молча ждут своей очереди. У каждого пациента не один рак, а множество.

Внутри каждого рака содержится бесчисленное множество других раков. Поскольку химиотерапия не может убить все раковые клетки до единой, оставшиеся клетки проходят естественный отбор, приспосабливаются и растут дальше. Именно поэтому даже самые удачные таргетные препараты обречены на провал: они убивают только клетки с особыми характеристиками, восприимчивые к лечению, и таким образом способствуют естественному отбору других клеток, обладающих биологическим разнообразием.

Каждый рак уникален, но все же есть несколько общих принципов. Во-первых, злокачественный процесс практически у всех известных видов рака начинается с одной клетки. В ключевых генах, ответственных за рост, деление и смерть клеток, накапливаются мутации, что в конце концов порождает клетку, имеющую преимущества для роста и размножения. Эта клетка быстро делится и порождает свои клоны. Все ее дочерние клетки обладают теми же основополагающими генетическими мутациями, но вдобавок к ним у некоторых дочерних клеток появляются дополнительные мутации, отчего их биологические характеристики отличаются от клетки-родительницы. Формирование подобных субклонов в опухоли происходит постоянно, но обычно одновременно доминируют несколько клонов, а остальные остаются на обочине и ждут следующего призыва. Разумеется, злокачественные клетки еще и покидают свои естественные места обитания и мигрируют, образуя метастазы. Присутствие огромного множества биологически разнообразных дочерних клеток с дополнительными мутациями, хромосомными изменениями, измененными потребностями в питательных веществах и метаболизмом – вот причина, по которой даже лучшие методы таргетной терапии приносят лишь мимолетную пользу. Терапия, к которой чувствителен один клон, приводит к отбору упорных, устойчивых субклонов и к повышению инвазивности болезни. Биологически новый рак приводит к совершенно иной естественной истории, новым законам роста, деления и дифференциации, новообретенному инвазивному потенциалу и непредсказуемой чувствительности к разным видам терапии. Эта страшная внезапная трансформация болезни – спектакль, который мы смотрим сквозь призму клинических проявлений: изменений в анализе крови, паранеопластических синдромов, иммунных реакций. Мы как врачи-клиницисты раз за разом становимся свидетелями этого повторяющегося калейдоскопического танца разношерстных популяций раковых клеток, которые разрастаются из других популяций, – и все это в реальном времени in vivo.

Конкурирующие группы клеток по очереди растут и сокращаются, меняются местами, строят соты, делятся, затихают и снова пробуждаются в результате новообретенных ошибок копирования в закручивающихся и самовоспроизводящихся цепочках ДНК, ищут тихую гавань в незаселенных местах, заключают союзы с соседями-коллаборационистами в нишах костного мозга и уютных уголках разных органов с благоприятной средой. Иногда лейкоз на фоне МДС разгорается с такой бешеной силой, что нам остается лишь наблюдать головокружительный обвал в хаос – мы беспомощно цепенеем под натиском такого безудержного анархизма.

Важнейшую роль в отборе и продвижении клонов играет микроокружение опухолей. Свойства почвы в разных областях организма разные. При изучении рака яичников – опухоли, которая распространяется путем непосредственной физической инвазии в брюшной полости,