Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

(я буду называть ее Эрика). На плечи девушки, одетой в кружевное белое платье, был наброшен шарф. Она хотела рассказать свою историю – о генах, идентичности, судьбе, решениях и диагнозах. Генетическое состояние Эрики стало причиной тяжелого прогрессирующего дегенеративного расстройства. Симптомы появились, когда ей было полтора года: у нее начали подергиваться мышцы. Дрожь неуклонно усиливалась, и к четырем Эрика с трудом могла удерживать свои мышцы неподвижно. Она просыпалась по 20–30 раз за ночь, мокрая от пота и измотанная неукротимым тремором. Казалось, во сне ее симптомы усиливались, так что родители каждую ночь по очереди сидели рядом с девочкой, стараясь утешениями дать ей хоть несколько минут покоя.

Врачи заподозрили у нее какой-то необычный генетический синдром, но ни одним из известных генетических тестов диагностировать болезнь не удалось. В июне 2011-го отец Эрики услышал по радио о паре близнецов из Калифорнии, которые тоже долгое время боролись с мышечными проблемами. У Ноя и Алексис Бири секвенировали геномы[1136] и в конце концов диагностировали новый редкий синдром. Этот генетический диагноз позволил[1137] назначить близнецам прием предшественника серотонина, что радикально ослабило двигательные симптомы[1138].

Эрика надеялась на похожий исход. В 2012-м она стала первым пациентом в клиническом исследовании, предполагавшем диагностику ее болезни с помощью секвенирования генома. К лету того же года последовательность ДНК была прочитана: у Эрики нашли не одну, а сразу две потенциально значимых мутации. Первая, в гене под названием ADCY5, изменяла способность нервных клеток передавать друг другу сигналы. Вторая была в гене DOCK3, контролирующем нервные сигналы, которые обеспечивают слаженную работу мышц. Комбинация двух мутаций обострила синдромы атрофии мышц и тремора. Это было генетическое лунное затмение: два редких изменения наложились друг на друга[1139], вызвав редчайшее из редких заболеваний.

После выступления Эрики, когда слушатели выходили из аудитории в вестибюль, я оказался рядом с девушкой и ее матерью. Эрика была совершенно очаровательной – скромной, вдумчивой, здравомыслящей и саркастичной. Казалось, она обладает мудростью кости, которая была сломана, а затем срослась и стала еще крепче. Эрика написала книгу и работала над следующей. Она вела блог и уже помогла собрать миллионы долларов на научные исследования. Эрика была, безусловно, одним из самых упорядоченно мыслящих и осознанных подростков, с которыми мне довелось повстречаться. Я спросил о ее состоянии, и она откровенно рассказала о мучениях, которые из-за болезни переживает ее семья. «Больше всего она боялась того, что мы так ничего и не узнаем. Незнание было бы худшим исходом», – сказал однажды ее отец.

Но изменило ли что-нибудь это «знание»? Страхи Эрики отступили, но почти ничего нельзя было сделать с мутантными генами или их действием на мышцы. В 2012-м она попробовала препарат «Диамокс»[1140], который в целом уменьшает мышечные подергивания, и на какое-то время ей стало лучше. Это были 18 ночей полноценного сна – драгоценный дар для подростка, который за всю жизнь едва ли проспал хоть одну ночь целиком. Но затем наступил рецидив. Тремор вернулся; мышцы продолжали истощаться; расставания с инвалидной коляской не произошло.

А что, если нам удалось бы изобрести пренатальный тест для этой болезни? Стивен Куэйк как раз закончил свое выступление, посвященное секвенированию генома зародыша – «генетике до рождения». Вскоре станет возможным сканировать каждый плод на все возможные мутации и ранжировать многие из них по степени тяжести и пенетрантности. Мы не знаем всех деталей природы генетического заболевания Эрики – возможно, как при некоторых генетических формах рака, в ее геноме спрятаны и другие, «вспомогательные» мутации, – но большинство генетиков сочтет, что только эти две высокопенетрантные мутации вызывают ее симптомы.

Следует ли нам давать родителям возможность полностью секвенировать геномы их эмбрионов и прерывать беременности плодами с известными разрушительными мутациями? Мы определенно устранили бы мутацию Эрики из генофонда человечества – но при этом мы устранили бы и саму Эрику. Я не стану преуменьшать чудовищность страданий Эрики и ее семьи, но это, несомненно, была бы большая потеря. Неспособность признать глубину ее мучения обнажает изъян в нашей эмпатии. Но, с другой стороны, отказ признать цену этой сделки обнажает изъян в нашей человечности.

Народ вокруг Эрики и ее матери сгущался, и я спустился к пляжу, где предлагали сэндвичи и напитки. Выступление Эрики прозвучало отрезвляющей резонансной нотой на конференции, в остальном полной оптимизма: можно секвенировать геномы в надежде найти подходящее средство, которое справится со специфическими мутациями, но на деле это будет редким исходом. Пренатальная диагностика и прерывание беременности все еще остаются самым простым выбором при таких редких разрушительных заболеваниях – и самым сложным с этической точки зрения. «Чем больше развиваются технологии, тем дальше мы заходим на неизвестные территории. Без сомнения, нам приходится принимать невероятно трудные решения, – сказал мне Эрик Топол, организатор конференции. – В новой геномике не так-то много бесплатного сыра».

И действительно, сыр закончился вместе с обедом. Звонок предложил генетикам вернуться в аудиторию – продолжить размышлять о будущем будущего. Мать Эрики выкатила ее из конференц-центра. Я помахал им, но девушка меня не заметила. Входя в здание, я увидел, как Эрика пересекает в своем кресле парковку, и шарф развевается на ветру позади нее, словно эпилог.

Я выбрал для описания в этой книге три случая – рак груди Джейн Стерлинг, биполярное расстройство Раджеша и нейромышечную патологию Эрики, – потому что они охватывают широкий спектр генетических нарушений, а еще потому, что они высвечивают одни из самых острых проблем генетической диагностики. У Стерлинг в единственном гене-виновнике (BRCA1) есть легко определяемая мутация, сильно предрасполагающая к распространенному заболеванию. Этой мутации свойственна высокая пенетрантность: у 70–80 % носителей в конце концов разовьется рак груди, – но эта пенетрантность не стопроцентная, а конкретная форма будущей болезни, хронология ее развития и степень риска неизвестны и, возможно, непознаваемы. Профилактические терапевтические меры – мастэктомия, прием гормонов – влекут за собой физические и психологические страдания и сами сопряжены с рисками.

Шизофрения и биполярное расстройство, напротив, обусловлены действием множества генов, пенетрантность которых гораздо ниже. Нет никаких мер профилактики и никакой терапии. Оба этих хронических, рецидивирующих заболевания разрушают умы и раскалывают семьи. При этом те же самые генетические варианты, что служат их причиной, могут, хотя и в редких случаях, поддерживать загадочные формы творческого вдохновения, фундаментально переплетенные с самой болезнью.

И есть еще нейромышечное расстройство Эрики – редкое, крайне изнурительное, неизлечимое генетическое заболевание, вызываемое одним или двумя высокопенетрантными изменениями в геноме. Медикаментозная терапия здесь не то чтобы в принципе невозможна, но маловероятно, что будет найдена. Если