Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

«Большой взрыв в биологии», The Economist, 2007

Летом 1991 года, вскоре после запуска проекта «Геном человека», один журналист нанес визит Джеймсу Уотсону[1158] в лаборатории в Колд-Спринг-Харбор. День был душным, и Уотсон сидел в своем кабинете у окна с видом на сверкающий залив. Журналист расспрашивал Уотсона о будущем проекта. Что произойдет, когда все гены нашего генома будут прочитаны и ученые смогут манипулировать генетической информацией человека по своему усмотрению?

Уотсон усмехнулся и вскинул брови. «Он провел рукой по редким прядям седых волос, <…> и его глаза наполнились озорным блеском. <…> „Многие говорят о своем беспокойстве по поводу изменения генетических инструкций. Но эти [генетические инструкции] не более чем продукт эволюции, разработанный для адаптации нас к определенным условиям, которых сегодня может уже и не быть. Все мы знаем, насколько мы несовершенны. Так почему бы не сделать себя немножко более подходящими для выживания?“»

«Этим-то мы и займемся», – сказал он. Быстро взглянув на репортера, Уотсон вдруг расхохотался, издав характерный резкий смешок, знакомый научному миру как предвестник бури. «Этим-то и займемся. Сделаем себя немного лучше».

Комментарий Уотсона возвращает нас ко второму вопросу, поднятому студентами на встрече в Эриче: что, если мы научимся намеренно изменять человеческий геном? До конца 1980-х единственным способом перекроить наш геном – чтобы «сделать себя немного лучше» в генетическом отношении – было выявление высокопенетрантных пагубных мутаций (вроде тех, что вызывают болезнь Тея – Сакса или муковисцидоз) in utero с последующим прерыванием беременности. В 1990-х преимплантационная генетическая диагностика позволила родителям превентивно отбирать и имплантировать эмбрионы без таких мутаций, заместив моральную дилемму обрывания развивающейся жизни моральной дилеммой выбора. Генетики все еще действовали в рамках знакомого нам треугольника ограничений: высокопенетрантные генетические нарушения, чрезмерные страдания и оправданные добровольные вмешательства.

Пришествие генотерапии в конце 1990-х изменило риторику этой дискуссии: гены теперь можно было целенаправленно изменять прямо в теле человека. Это было возрождением «позитивной евгеники». Вместо устранения людей с губительными генами ученые теперь могли продумывать коррекцию дефектных генов человека и делать таким образом геном «чуть лучше».

Концептуально генотерапию можно разделить на две разновидности. Первая охватывает модификацию генома соматических клеток – например, крови, мозга или мышц. Генетическая модификация влияет на работу этих клеток, но такая перемена в человеческом геноме не сохраняется дольше одного поколения. Если изменение произошло в клетках мышц или крови, то оно не перейдет к эмбриону, и исправленный ген утратится вместе с погибшей клеткой. Аши де Сильва, Джесси Гелсингер и Синтия Катшелл – примеры людей, прошедших такую генотерапию: во всех трех случаях мишенями для внедрения терапевтических генов выступали соматические, а не половые клетки.

Вторая, более радикальная форма генотерапии предполагает модификацию человеческого генома, затрагивающую репродуктивные клетки. Если изменение вносится в сперматозоид или яйцеклетку – то есть в клетки зародышевой линии человека, – оно становится самовоспроизводимым. Оно навсегда включается в человеческий геном и будет передаваться из поколения в поколение. Внедренный ген неразрывно связывается с геномом этих людей.

О генетической модификации зародышевых линий в конце 1990-х даже не помышляли: тогда не было никакой сколь-нибудь надежной технологии, позволяющей вносить генетические изменения в человеческие сперматозоиды и яйцеклетки. Но испытания модификации соматических клеток тоже были остановлены. «Биотехнологическая смерть» Джесси Гелсингера[1159], как описал ее New York Times Magazine, погрузила дисциплину в столь нездоровое дрожащее состояние, что практически все генотерапевтические испытания в Соединенных Штатах были заморожены. Компании банкротились. Ученые меняли сферу деятельности. То событие выжгло землю под всеми формами генотерапии, оставив на дисциплине неизгладимый шрам.

Но генотерапия возвращалась – маленькими, осторожными шажками. Десятилетие видимого застоя между 1990-м и 2000-м на самом деле было десятилетием самоанализа и переосмысления. Эксперты прежде всего дотошно препарировали прискорбный список ошибок, допущенных в испытаниях с Гелсингером. Почему введение предположительно безвредного вируса, доставляющего терапевтический ген в клетки печени, вызвало столь разрушительную, фатальную реакцию? По мере того как врачи, ученые и представители госрегуляторов продирались через детали испытания, причины его провала становились все очевиднее. Использованный вирусный вектор не был должным образом проверен на людях. Но самое главное, иммунный ответ на него у Гелсингера был предсказуем. Мальчик, видимо, уже подвергался естественному воздействию того же штамма аденовируса, что использовали в генотерапевтическом эксперименте. Его бурная иммунная реакция была не отклонением, а совершенно обычным ответом организма, борющегося с патогеном, первое столкновение с которым уже случилось когда-то во время «простуды». Выбрав типичный, распространенный человеческий вирус для доставки гена, генотерапевты допустили критический просчет: они не учли, что векторная конструкция попадет в человеческое тело с его уникальной историей, шрамами и памятью о прежних воздействиях. «Как могла столь прекрасная затея закончиться так чудовищно?» – вопрошал Пол Гелсингер. Теперь мы знаем, как и почему: потому что ученые – в поисках одного лишь прекрасного – не были готовы к катастрофе. Доктора, раздвигающие границы человеческой медицины, забыли учесть обычную «простуду».

В течение 20 лет после смерти Джесси Гелсингера инструментарий первых генотерапевтических испытаний по большей части заменили технологиями второго и третьего поколений. Теперь для доставки генов в клетки человека применяют другие вирусы, разработаны и новые методы отслеживания доставки. Многие из этих вирусов специально отбирали так, чтобы с ними было удобно работать в лаборатории и чтобы они не вызывали сокрушительных, выходящих из-под контроля иммунных реакций, как у Джесси.

В 2014 году знаковая публикация[1160] в New England Journal of Medicine возвестила об успешном применении генотерапиии для лечения гемофилии. Эта страшная болезнь, вызываемая мутацией в гене фактора свертывания крови, красной нитью – словно сама ДНК в истории о ДНК – тянулась сквозь всю историю гена. Именно гемофилия поразила рожденного в 1904 году цесаревича Алексея, впечатавшись в эпицентр политической жизни России в начале XX столетия. Гемофилия стала одним из первых Х-сцепленных заболеваний, выявленных у человека, указавшим на физическое присутствие гена на хромосоме. Она оказалась в числе первых патологий, однозначно отнесенных на счет единственного гена. И она же была среди первых генетических заболеваний, для которых научились производить недостающий белок генно-инженерным путем (в 1984 году, компания Genentech).

О возможности генной терапии гемофилии впервые заговорили в середине 1980-х. Так как проблема кроется в недостатке функционального свертывающего белка, было бы рациональным использовать вирус для доставки в клетки нормального гена – чтобы тело смогло производить недостающий белок и восстановить свертываемость крови. В начале 2000-х, после почти 20 лет задержки, ученые решили опробовать генотерапию при гемофилии. Два основных варианта гемофилии различаются факторами свертывания, которых недостает в крови. Для тестирования