Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

Но что насчет генов наследственной шизофрении? На первый взгляд может показаться, что найти гены для наследственной формы легче. Шизофрения, которая обитает внутри семьи, будто лезвием прорезая себе путь сквозь поколения, во-первых, встречается чаще, плюс таких пациентов легче находить и отслеживать. Но, возможно, парадоксальным образом, идентифицировать гены комплексных наследственных заболеваний на поверку оказывается куда сложнее. Найти ген, вызывающий спорадическую разновидность шизофрении, – это как найти иголку в стоге сена. Вы сравниваете два генома, стараясь обнаружить крошечные различия, и при достаточных вычислительных мощностях и объеме данных такие различия, как правило, отлавливаются. Но искать множественные генные вариации, вызывающие наследственное заболевание, – это как искать сено в стоге сена. Какие части «стога» – то есть какие комбинации генных вариаций – увеличивают риск, а какие остаются невинными наблюдателями? У родителей и детей части геномов естественным образом оказываются общими, но какие из этих общих участков отвечают за наследование заболевания? Первая часть задачи – «выделить аномалии» – требует вычислительной мощности, вторая – «восстановить сходства» – требует концептуальной изощренности.

Невзирая на затруднения, генетики начали систематическую охоту на такие гены, вооружившись комбинацией генетических методов. Анализ сцепления применяли, чтобы определить физическое положение подозреваемых генов на хромосомах; масштабный поиск ассоциаций – чтобы установить гены, идущие рука об руку с заболеванием; секвенирование нового поколения – чтобы идентифицировать гены и мутации. Анализ генома дает нам основания считать, что по крайней мере 108 генов[1126] (или, скорее, генетических областей) связаны с шизофренией – хотя «в лицо» мы знаем только нескольких подозреваемых[1127]. Примечательно, что ни один из генов не несет определяющего риска. Отличие от рака молочной железы здесь очевидно. Конечно, в развитии наследственного рака груди участвуют разные гены, но какие-то из них, вроде BRCA1, достаточно влиятельны, чтобы определять риск (хоть мы и не можем предсказать, когда возникнет опухоль у конкретной женщины с мутантным BRCA1, риск получить заболевание в течение ее жизни составит 70–80 %). У шизофрении, судя по всему, нет схожих по мощности движущих или прогностических факторов. «Это множество небольших, вполне обычных[1128] генетических эффектов, рассеянных по всему геному, – писал один исследователь. – Здесь задействовано множество разных биологических процессов».

Таким образом, семейная шизофрения (как и обычные свойства человека вроде интеллекта или темперамента) в высокой степени наследственна, но наследуется лишь с умеренной частотой. Другими словами, гены – носители наследственности – критически важны для развития недуга в будущем. При определенной комбинации аллелей риск заболеть шизофренией крайне велик: отсюда и поразительно высокая конкордантность у однояйцевых близнецов. С другой стороны, передача такой патологии между поколениями – процесс сложный. Из-за того, что родительские гены перемешиваются в каждом поколении, вероятность унаследовать тот самый набор генетических вариаций от отца или матери резко снижается. В некоторых семьях, должно быть, таких вариаций немного, но их эффект силен (это объясняет повторную, устойчивую в поколениях заболеваемость). В других семьях эффекты генов могут быть слабее и для их проявления может требоваться более интенсивное воздействие модификаторов и триггеров (это объясняет нечастое наследование). А в третьих семьях один-единственный ген случайно мутирует в сперматозоиде или яйцеклетке до зачатия, и при высокой пенетрантности мутаций мы наблюдаем случаи спорадической шизофрении[1129].

Каким должен быть генетический тест на шизофрению и что нужно для его разработки? Первым делом необходимо составить перечень всех задействованных генов – и это гигантский проект для человеческой геномики. Но даже такого перечня будет недостаточно. Генетические исследования ясно показывают, что некоторые мутации должны действовать совместно с другими мутациями, чтобы вызвать заболевание. Потому нам понадобится выявить комбинации генов, определяющие фактический риск.

На следующем этапе предстоит разобраться с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Важно понимать значение этих понятий в контексте исследований, основанных на секвенировании генов. Когда вы секвенируете геном ребенка с шизофренией (или с любым другим генетическим заболеванием) и сравниваете его с геномами здоровых сиблингов или родителей, вы задаете вопрос «Чем ребенок с диагностированной шизофренией генетически отличается от „нормальных“ детей?». При этом вы не задаете вопроса «Если у ребенка есть мутантный ген, то какова вероятность, что у него разовьется шизофрения или биполярное расстройство?».

Разница между этими вопросами критически важна. Генетика человека становится все более искусной в создании того, что можно описать как «обратный каталог» – зеркало заднего вида – генетических расстройств: зная, что у ребенка есть синдром, мы спрашиваем, какие гены мутировали. Но для того чтобы оценить пенетрантность и экспрессивность, мы должны составить и «прямой каталог»: если у ребенка есть мутантный ген, то какова вероятность, что у него разовьется синдром? Каждый ли ген в полной мере предсказывает риски? Может ли одна и та же генетическая вариация или комбинация порождать совершенно разные фенотипы – шизофрению у одного, биполярное расстройство у другого, относительно мягкую гипоманию у третьего? Необходимы ли каким-то сочетаниям вариаций другие мутации или триггеры, чтобы довести риск до крайности?

В этой диагностической задаче есть еще один, финальный кульбит, и для его иллюстрации позвольте мне рассказать историю. Одним вечером 1946 года, за несколько месяцев до своей смерти, Раджеш вернулся из колледжа с заковыристой задачкой, математической головоломкой. Младшие братья набросились на нее, передавая друг другу, словно арифметический футбольный мяч. Ими двигали братское соперничество, хрупкая подростковая гордость, упорство беженцев, страх потерпеть неудачу в городе, не прощающем ошибок. Я живо представляю себе, как эта троица – 21 год, 16 и 13 – разбрелась по трем углам тесной комнатушки, как каждый прокручивал в голове фантастические решения, атаковал проблему со своей особенной стратегией. Мой отец – хмурый, целеустремленный, упрямый, методичный, но не испытывающий вдохновения. Джагу – незаурядный, уклончивый, креативный, но лишенный самодисциплины. Раджеш – основательный, вдохновенный, дисциплинированный, частенько заносчивый.

Наступила ночь, а головоломка все не поддавалась. Около 11 вечера братья начали друг за другом погружаться в сон. Только Раджеш не спал всю ночь. Он блуждал по комнате, набрасывая возможные варианты решения. К рассвету задачка наконец капитулировала. Утром Раджеш изложил решение на четырех листах бумаги и оставил их у ног одного из своих братьев.

Это та часть истории, которая запечатлена в мифах и легендах моей семьи. О том, что было дальше, известно не столь отчетливо. Годы спустя отец рассказывал мне об ужасной неделе, последовавшей за этим эпизодом. Первая бессонная ночь Раджеша сменилась второй, а затем и третьей. Эти ночные бдения спровоцировали у него вспышку острейшей мании. А может, сначала появилась мания, подстегнувшая всенощный марафон по решению задач. Так или иначе,