Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

высветила история выделения генов, связанных с болезнями человека. Хотя популярная пресса в начале 1990-х и восторгалась картированием и идентификацией ключевых генов из этой категории, генетики – и пациенты – в частном порядке выражали обеспокоенность неэффективностью и трудоемкостью процесса. Например, в случае болезни Хантингтона потребовалось не менее 25 лет, чтобы продвинуться от одного пациента (матери Нэнси Векслер) к гену (и 121 год, если отсчитывать от первого описания болезни Хантингтоном). Наследственные формы рака груди были известны с древних времен, а самый распространенный ген, связанный с этим заболеванием, BRCA1, выявили только в 1994-м[816]. Даже после разработки новых технологий вроде «прыжков по хромосоме»[817], которую использовали для выделения гена муковисцидоза, обнаружение и картирование генов оставались удручающе долгими. «Нехватки исключительно умных людей[818] среди ищущих у человека те или иные гены не было, – отмечал Джон Салстон, специалист по червям. – Однако они тратили время, теоретизируя на тему, в каких кусках последовательности нужно искать». Салстон боялся, что подход поочередного перебора генов в конце концов заведет в тупик.

Джеймса Уотсона тоже разочаровал темп «генетики отдельного гена». «Но даже учитывая огромную силу[819] методик, основанных на рекомбинантных ДНК, – говорил он, – выделить большинство генов, связанных с заболеваниями, в середине восьмидесятых казалось задачей за пределами человеческих возможностей». Уотсона интересовало всеобъемлющее секвенирование генома человека – прочтение всех трех миллиардов его спаренных оснований, от первого до последнего нуклеотида. Каждый известный ген человека со всеми его кодирующими и регуляторными последовательностями, каждым интроном и экзоном, все длинные промежутки между генами и все белок-кодирующие участки были бы в этом сиквенсе. Эта последовательность могла бы служить шаблоном для характеристики любых генов, которые откроют позже: если бы генетик нашел новый ген, например, повышающий вероятность развития рака груди, он смог бы узнать его точное местоположение и нуклеотидную последовательность, сопоставляя его с уже известным сиквенсом человеческого генома. А еще эта последовательность могла бы быть лекалом «нормальности», помогающим характеризовать аномальные – то есть мутантные – гены: сравнивая тот же связанный с раком груди ген у больных и здоровых женщин, генетик мог бы картировать мутацию, вызывающую болезнь.

Простимулировали тотальное секвенирование человеческого генома два обстоятельства. Подход «один ген за раз» в совершенстве работал с моногенными заболеваниями, такими как муковисцидоз и болезнь Хантингтона. Но человеческие патологии в большинстве своем не возникают из-за изменений одного гена. Они составляют категорию не генных, а скорее геномных болезней: множество участков ДНК, случайным образом разбросанных по геному, определяют риск заболеть. Поэтому нельзя докопаться до сути этих недугов, полагаясь на знания об одном-единственном гене. Их можно понять, диагностировать или прогнозировать, только изучив взаимоотношения между несколькими генами.

Типичное геномное заболевание – это рак. То, что рак – заболевание наследственного материала, известно уже больше века: в 1872 году бразильский офтальмолог Илариу де Гувеа[820] описал историю болезни семьи, в которой редкая опухоль, ретинобластома, упорно, многие поколения поражала глаза. У родственников общими, конечно, могут быть не только гены, но и влияния среды – вредные привычки, плохое питание, неврозы, навязчивости, окружение и поведение, – однако то, что болезнь широко распространялась в пределах отдельных семей, наводило на мысль о ее генетической природе. Де Гувеа предположил, что причиной опухоли был какой-то «наследуемый фактор». За семь лет до этого на другой стороне земного шара неизвестный монах-ботаник по фамилии Мендель опубликовал статью о наследственных факторах гороха – но де Гувеа не читал ее и со словом «ген» знаком не был[821].

Целым веком позже, к концу 1970-х, ученые начали сходиться в неприятном понимании, что разные виды рака возникают из нормальных клеток, накопивших мутации в генах контроля клеточного роста[822]. В норме эти гены действуют как мощные ростовые регуляторы, и рана на коже вовремя сворачивает процесс заживления, не превращаясь в опухоль (если изъясняться языком генетики, гены говорят клеткам в ране, когда начинать размножаться и когда прекращать). В раковых клетках, как уяснили генетики, это общение каким-то образом нарушалось. Запускающие рост гены заклинивало в положении «вкл», а останавливающие – «выкл»; гены, изменяющие метаболизм клетки и ее идентичность, повреждались, так что она просто не могла перестать размножаться.

То, что рак – результат изменений своих же генетических сетей организма – «искаженная версия нас нормальных», как говорил биолог-онколог Харольд Вармус, – страшно тревожило: десятилетиями ученые надеялись, что универсальной причиной рака служит какой-то внешний агент вроде вируса или бактерии, потенциально побеждаемых вакциной или антибиотиком. Тесные отношения между раковыми и нормальными генами выявили главный вызов онкобиологии: как возвращать мутантные гены в их включенные или выключенные состояния, не затрагивая при этом нормальные ростовые процессы? Это было – и до сих пор остается – ключевой целью, вечным двигателем воображения и глубочайшей дилеммой в терапии рака.

Онкогенные изменения в здоровых клетках появляются в основном за счет четырех механизмов. Мутации могут вызывать влияния окружающей среды, включая табачный дым, ультрафиолетовое и рентгеновское излучение, то есть факторы, атакующие ДНК и меняющие ее структуру. Мутации могут возникать из-за спонтанных ошибок при делении клеток (во время каждой репликации ДНК возникает вероятность ошибок копирования: скажем, А может замениться на Т, Г или Ц). Мутантные, предрасполагающие к раку гены могут передаваться от родителей и циркулировать в семьях поколениями, как это происходит в случае с ретинобластомой или наследственными формами рака груди. И наконец, патологические гены могут попасть в клетки с помощью вирусов, профессиональных генных переносчиков и «менял» микромира. Работа всех четырех механизмов приводит к одному и тому же патологическому процессу – неадекватной активации или инактивации генетических путей, контролирующих клеточный цикл, что запускает злокачественное, нерегулируемое деление клеток, характерное для рака.

То, что одно из самых стихийных заболеваний в человеческой истории возникает из-за нарушений в двух самых стихийных биологических процессах, не совпадение: рак сочетает в себе логику и эволюции, и наследственности – это патологическая конвергенция Менделя и Дарвина. Раковые клетки возникают благодаря мутациям, выживанию приспособленных, естественному отбору и размножению. И посредством генов они передают инструкции по злокачественному размножению дочерним клеткам. Таким образом, в начале 1980-х биологи поняли, что рак представляет собой «новый» вид генетического заболевания – результат совместного действия наследственности, эволюции, среды и случайностей.

Но сколько же генов обычно вовлекается в онкогенез у людей? Один ген на каждую разновидность рака? Дюжина? Сотня? В конце 1990-х Берт Фогельштейн, специалист по онкогенетике из Университета Джонса Хопкинса, решил создать всеобъемлющий каталог генов, связанных с различными видами рака у человека. Фогельштейн к тому времени уже выяснил