Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

Эти заболевания по сути своей были противоположны тем, что укладывались в парадигму «один ген – одна болезнь», потому что здесь многие гены определяли многие болезни. Гипертоническая болезнь, к примеру, имела тысячи разновидностей, и на нее влияли сотни генов, каждый из которых вносил небольшой вклад в эффект на кровяное давление и целостность сосудов. В отличие от синдромов Марфана или Дауна, когда единственная точечная мутация или хромосомная аберрация была необходимым и достаточным условием для развития недуга, эффект любого отдельно взятого гена при полигенных синдромах был весьма умеренным. А вот зависимость от факторов среды – влияний на организм в утробе матери, возраста, курения, количества питательных веществ и других характеристик рациона – прослеживалась четче. Фенотипы отличались большим разнообразием и размытостью границ между вариантами, а схема наследования – сложностью. Генетическая составляющая действовала только как спусковой крючок у ружья с несколькими крючками: она была необходима, но недостаточна для проявления недуга.

Из созданной классификации генетических заболеваний вытекало четыре важных вывода. Во-первых, Маккьюсик осознал, что мутации в одном и том же гене способны вызвать многообразные проявления болезни в разных органах. При синдроме Марфана, к примеру, мутация в гене структурного белка фибрилл[735] влияет на состояние всех типов соединительной ткани – и сухожилий, и хрящей, и костей, и связок. Людям с синдромом Марфана свойственны легко узнаваемые аномалии суставов и позвоночника. Возможно, не так очевидны и специфичны, но нередки сердечно-сосудистые проявления болезни: структуру крупных артерий и клапанов сердца поддерживает тот же белок, что входит в состав связок и хрящей. Мутации в его гене, таким образом, могут приводить к сердечной недостаточности и разрывам аорты с катастрофическим исходом. Люди с синдромом Марфана часто умирают еще в молодости из-за того, что их кровеносные сосуды разрывает потоком крови.

Во-вторых, как ни странно, ровно обратное тоже верно: множество генов может влиять на один и тот же физиологический процесс. К примеру, кровяное давление регулируется множеством цепочек генетических взаимодействий, и нарушения в одной или нескольких из них приводят к одному и тому же заболеванию – гипертонии. Абсолютно верно выражение «гипертония – генетическое заболевание», но так же верно и дополнение к нему: «Не существует гена, ответственного за гипертонию». Многие гены снижают и повышают кровяное давление, действуя как сеть нитей, прикрепленных к разным частям марионетки. Если изменить длину одной из таких нитей, изменится кукольная поза в целом.

Третья догадка Маккьюсика касалась важности пенетрантности и экспрессивности генов в развитии заболеваний человека. Генетики, которые работали с дрозофилами и червями, обнаружили, что некоторые гены проявляются в фенотипе только вследствие особых средовых воздействий или вообще случайным образом. К примеру, активность гена, благодаря которому в мушином глазу формируются фасетки, зависит от температуры. У червя один из вариантов другого гена изменяет морфологию кишечника – но только у 20 % его носителей. Понятие «неполная пенетрантность» означает, что даже если в геноме есть мутация, ее способность «проникать» в физиологические или морфологические признаки не всегда стопроцентна.

Маккьюсик нашел у человека несколько примеров патологических генетических вариантов с неполной пенетрантностью. При некоторых недугах, включая болезнь Тея – Сакса, пенетрантность практически полная: у человека с соответствующей генной мутацией болезнь проявляется почти наверняка. Но в случае других заболеваний вклад отдельного гена в их развитие определяется сложнее. Как мы позже выясним, наследование мутантного гена BRCA1 резко повышает риск заболеть раком груди – однако он развивается не у всех женщин с мутациями в этом гене, к тому же сильно различающимися по пенетрантности. Та же гемофилия определенно развивается из-за генетической аномалии, но частота опасных кровотечений существенно разнится между пациентами. У кого-то каждый месяц происходят жизнеугрожающие кровопотери, а у кого-то кровотечения вообще редки.

Четвертая догадка Маккьюсика так важна для моей истории, что я отделил ее от остальных. Как и эксперт по генетике дрозофил Феодосий Добржанский, Маккьюсик понимал, что мутации – это просто генетические вариации. Хотя утверждение звучит банально, оно выражает важную, глубинную истину. Мутация, как осознал Маккьюсик, имеет отношение к области статистики, а отнюдь не патологии или этики. Факт мутации не предполагает автоматического развития болезни, приобретения или потери какой-либо функции. Формально мутация означает отклонение от общепринятой нормы (антоним «мутанта» – не «нормальный организм», а «организм дикого типа» – обладатель такого набора характеристик, который чаще прочих встречается в дикой природе). Таким образом, мутация – понятие скорее статистическое, чем нормативное. Высокий человек, заброшенный в страну лилипутов, будет мутантом, как и светловолосый ребенок, рожденный среди брюнетов. Оба они «мутанты» в точно таком же смысле слова, что и мальчик с синдромом Марфана на фоне «нормальных» детей, не имеющих этого синдрома.

Получается, сами по себе мутант или мутация не дают достоверной информации о заболевании или отклонении. Заболевание определяется скорее через призму специфических нарушений, вызванных несоответствием между генетическим багажом индивида и актуальными условиями среды – между мутацией, обстоятельствами жизни человека и его намерениями выжить или преуспеть. Болезнь в конечном счете вызывает не мутация, а рассогласованность.

Эта рассогласованность может по силе достигать инвалидизирующих масштабов. Ребенку с тяжелейшей формой аутизма, целыми днями монотонно раскачивающемуся в углу или расчесывающему кожу до язв, достался настолько неудачный генетический багаж, что он не согласуется практически ни с какими вариантами среды и жизненными целями. В то же время другой ребенок с иным – и более редким – вариантом аутизма может нормально функционировать в большинстве обстоятельств, а в некоторых, возможно, справляться даже лучше других (скажем, играть в шахматы или что-то запоминать). Его заболевание – ситуационное: оно отчетливее проявляется при несоответствии особенностей конкретного генотипа конкретным обстоятельствам. Даже природа этого несоответствия в каком-то смысле мутирует: поскольку среда постоянно меняется, определение болезни должно меняться вместе с ней. В стране слепых зрячий окажется королем, но стоит залить ее ядовитым, слепящим светом, как власть вернется к слепым.

Вера Маккьюсика в эту парадигму – фокусироваться на том, чем болезнь мешает человеку, а не на том, чем такой человек отличается от нормы, – выражалась в подходе к лечению пациентов в его клинике. К примеру, людьми с карликовостью занималась междисциплинарная группа генетических консультантов, неврологов, хирургов-ортопедов, медсестер и психиатров, которых обучали работать именно с ограничивающими особенностями низкорослых пациентов. Хирургические вмешательства приберегали только для устранения отдельных деформаций по мере их появления. Перед врачами стояла цель не вернуть тело к «норме», а придать человеку жизненных сил, работоспособности и поводов радоваться жизни.

Маккьюсик переоткрыл базовые принципы современной генетики, только уже в свете