Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего - Азра Раза

Для полного исследования этих сложных вопросов нужно не просто секвенировать геномы опухолей, чтобы выявить вызвавшие их мутации. Искусственно пересаживать рак можно только здоровым животным с уничтоженной иммунной системой. В результате все сопровождающие реакции тела, все ответные удары дезориентированной иммунной системы, поведение организма в целом при появлении злокачественной опухоли и весь диапазон паранеопластических синдромов при моделировании на животных отсутствуют. Кто регистрировал В-симптомы – боль в суставах и ночной пот – у мышей?

Заболеваемость раком с возрастом повышается, хотя эти процессы – старение и рак – с биологической точки зрения практически противоположны. Когда клетки стареют, они либо умирают, либо входят в состояние приостановленной жизнедеятельности: перестают делиться, минимизируют метаболическую активность и потребление энергии и уже не исполняют никаких полезных функций, а только производят отходы, поскольку это естественно, когда живешь.

Когда клетки достигают предела Хейфлика, то либо впадают в это состояние, либо погибают. Часами, следящими за количеством делений, служат отрезки ДНК на концах каждой хромосомы – так называемые теломеры, которые сокращаются каждый раз, когда клетка делится. Большинство видов рака не стареют и не умирают, поскольку вырабатывают фермент теломеразу, которая восстанавливает укороченные отрезки ДНК. В 2009 году трое ученых – Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак – получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за открытие того, как хромосомы защищаются теломерами и как теломерная ДНК восстанавливается теломеразой.

Старение связывают с укорочением теломер и накоплением стареющих клеток. Проблема со стареющими клетками состоит в том, что, хотя они поддерживают лишь минимальную биологическую активность, чтобы не умереть, отходы они производят по-прежнему. Система вывода отходов в организме работает сверхурочно, чтобы удалить отбросы не только после функционирующих, делящихся клеток, необходимых для организма, но и после этих иждивенцев. К тому же стареющие клетки вырабатывают белки, вызывающие хроническое воспаление. Возникающая в итоге токсичная среда идеально подходит для укоренения и роста мутировавших клеток и вносит значительный вклад в возникновение как рака, так и других возрастных болезней. Мутировавшее зерно находит в стареющем теле благоприятную почву.

Старение вызывает воспаление. Раковые клетки прекрасно растут на почве воспаления. И разумеется, как мы уже видели, старение приносит с собой целую коллекцию мутаций в молекуле ДНК, и их число с возрастом увеличивается экспоненциально.

Как ни странно, встречаются в остальном здоровые люди, как правило, старше шестидесяти, без малейших признаков какой бы то ни было болезни, у которых от 2 до 20 % клеток крови произошли от клона, несущего мутации в генах, связанных с крайне злокачественными болезнями вроде МДС и ОМЛ. Ситуация, когда нет ни клинических отклонений показателей крови, ни опознаваемых болезней костного мозга, но в клетках крови и костного мозга наличествуют мутации, характерные для болезни, называется “клональный гемопоэз неопределенного потенциала”. Это длинное название указывает, что существует группа или клон клеток, являющихся носителями мутации, которые в других условиях вызывают тяжелую патологию, однако в отсутствие сниженных показателей крови их потенциальная способность вызвать болезнь не определена. С каждым десятилетием жизни заболеваемость клональным гемопоэзом неопределенного потенциала повышается. Он есть у почти 20 % людей старше 60 лет и у 50 % людей старше 80 лет. Как выяснилось, клональный гемопоэз неопределенного потенциала переходит в ОМЛ очень редко (примерно в 1 % случаев), однако его связывают с другими болезнями – сердечно-сосудистыми заболеваниями и инсультами, особенно в тех случаях, когда не удается легко выявить очевидные факторы риска нарушений мозгового кровообращения. У долгожителей старше 100 лет клональный гемопоэз неопределенного потенциала встречается редко. Если вы мечтаете отметить столетний юбилей, узнайте, нет ли у вас клонального гемопоэза неопределенного потенциала.

Нарушения нормальной, физиологически регулируемой передачи сигнала между клетками могут вызывать не только стареющие клетки, накопление мутировавших сегментов ДНК, завалы отходов и воспалительная среда в организме пожилых людей, но и пространственная реорганизация костного мозга с возрастом. Деятельность клеток, по крайней мере отчасти, контролируется микроокружением, или стромальными клетками, при помощи химических и нервных сигналов. Главную роль играет мощность сигнала, а она в некоторой степени зависит от физического расстояния между клетками. С возрастом много ткани теряется, поскольку клетки достигают предела размножения и отмирают. У здорового взрослого примерно половина костного мозга – это кроветворные клетки, а остальная половина – пустое пространство, заполненное жиром. С возрастом это соотношение между клетками и жиром пятьдесят на пятьдесят меняется, и у семидесятилетних нередко можно наблюдать, что жиром заполнено уже 70 % костного мозга. Этот жир увеличивает расстояние между эффекторной клеткой и клеткой-мишенью. Даже небольшое снижение мощности сигнала, препятствующего разрастанию, даст преимущество в размножении клетке-мишени, находящейся на расстоянии от контролирующей стромальной клетки. Если такая клетка-мишень тоже накопила мутации, это постепенно приведет к бесконтрольному разрастанию клона. Если подобная ненормальная ситуация не будет исправлена, костный мозг впоследствии может стать в основном “моноклональным”, то есть заселиться дочерними клетками одной клетки. Для моноклональной популяции также могут быть характерны специфические выявляемые генетические мутации: с клональным гемопоэзом неопределенного потенциала чаще всего связаны мутации генов TET2, DNMT3A и ASXL1.

Однако моноклональность не означает, что одна из дочерних клеток неизбежно переродится в злокачественную. Скорее моноклональность означает предрасположенность клеток к злокачественности. При стремительном разрастании клона количество моноклональных клеток растет, и система может начать двигаться от равновесия к самоорганизации и критическому состоянию. Может быть, реорганизация клеток при ненормальной архитектуре костного мозга подчиняется тем же законам, что и самоорганизация в песчаных кучах? Достигнув критического состояния, система становится склонна к стремительным катастрофическим изменениям. Это подтверждают разносторонние наблюдения. Например, практически в каждой злокачественной клетке у больных хроническим миелоидным лейкозом отмечается транслокация между девятой и двадцать второй хромосомами – так называемая филадельфийская хромосома, в честь города, где ее открыли. Несколько лет назад было показано, что появлению филадельфийской хромосомы предшествует клональная экспансия и моноклональное состояние.

Частота моноклональности повышается прямо пропорционально возрасту: моноклональная работа костного мозга наблюдается не менее чем у 40 % женщин старше 60 лет. Моноклональны не только все виды рака – моноклонально и предшествующее им состояние, так называемая дисплазия. Нормальные клетки в аномальной среде начинают выглядеть диспластическими. То есть все диспластические состояния, поражающие костный мозг, шейку матки, печень, пищевод и желудок, моноклональны, и диспластическая морфология говорит об аномальной почве, или микроокружении. Если система следует универсальному закону критических состояний, невозможно предсказать, какое направление она изберет.

Возраст – самый сильный канцероген, поскольку он обеспечивает встречу всех явлений, вызывающих