Энергия, секс, самоубийство - Ник Лэйн

Чтобы понять, почему, надо рассмотреть еще одно спорное предсказание митохондриальной теории Хармана. А предсказывает она, что свободные радикалы не обязательно сильно повреждают клетку в целом, так как антиоксиданты их успешно нейтрализуют, а вот митохондрии и особенно митохондриальную ДНК они повреждают весьма значительно. Сам Харман лишь мимоходом упоминал митохондриальную ДНК, но впоследствии это положение легло в основу теории. Расхождение между этим теоретическим предсказанием и прозаической реальностью многое объясняет, поэтому давайте остановимся на этом поподробнее.

Митохондриальные мутации

Харман утверждал, что в связи с высокой реактивностью свободных радикалов их утечка из дыхательных цепей должна сильнее всего влиять на сами митохондрии. Они должны реагировать там, где образуются, не слишком повреждая отдаленные места. Затем он, проявив немалую проницательность, задался вопросом, не может ли постепенное нарушение функций митохондрий с возрастом «отчасти быть связано с изменением функций митохондриальной ДНК». Логика здесь такая: свободные радикалы, покидающие дыхательные цепи, атакуют близлежащую митохондриальную ДНК, вызывая мутации, подрывающие нормальное функционирование митохондрий. По мере этого ухудшается и работа клетки в целом, приводя к проявлениям старения.

Ответить на этот непростой вопрос попробовали Джейми Микель и его коллеги (Университет Аликанте, Испания) в 1980 г. Именно их формулировка митохондриальной теории старения наиболее известна, хотя многие положения, как мы увидим, на самом деле не соответствуют данным. Она звучит примерно так. Повреждения белков, углеводов, липидов и т. д. можно исправить, и они не слишком опасны, разве что происходят очень быстро (как, например, при радиационном отравлении). С ДНК дело обстоит иначе. Повреждения ДНК тоже можно исправить, но иногда повреждение все же меняет исходную последовательность, и возникают мутации (наследуемые изменения последовательности ДНК). Исправить исходную последовательность практически невозможно, разве что случайной обратной мутацией или рекомбинацией с неповрежденной ДНК. Не все мутации влияют на строение и функции белков, но некоторые из них, несомненно, влияют, и еще как. Как правило, чем больше мутаций, тем больше вероятность негативных последствий.

Теоретически митохондриальные мутации накапливаются с возрастом. По мере их накопления эффективность системы в целом начинает падать. Невозможно создать совершенный белок на основе несовершенного набора инструкций. Неэффективность постепенно накапливается. Хуже того, если мутации затрагивают дыхательные цепи в митохондриях, то возрастает скорость утечки свободных радикалов, и получается порочный круг. Такая положительная обратная связь рано или поздно приводит к «катастрофе ошибок», и клетка полностью теряет контроль над собственным функционированием. Когда такая судьба постигает значительную часть клеток ткани, органы перестают функционировать нормально, что увеличивает нагрузку на еще функционирующие органы. Неизбежный итог — старение и смерть.

Так насколько велика вероятность того, что мутации влияют на белки дыхательных цепей? Она исключительно велика. Мы видели, что тринадцать основных дыхательных белков кодируются митохондриальной ДНК, а она прикреплена к мембране в непосредственной близости от дыхательных цепей. Свободные радикалы просто обязаны подействовать на нее, и появление мутаций — вопрос времени. Мы видели, что белки, кодируемые в митохондриях, тесно взаимодействуют с белками, кодируемыми в ядре. Изменение любой вовлеченной в процесс стороны может нарушить эту интимную связь и повлиять на работу дыхательной цепи в целом.

Звучит мрачновато, но дальше будет хуже. В свете последующих открытий вся организация процесса стала казаться злой шуткой биохимического демиурга. Выяснилось, что митохондриальная ДНК не только хранится прямо в муфельной печи, но и ничем не защищена. Она не завернута в гистоны, ее способность справляться с окислительными повреждениями минимальна, а гены упакованы так плотно, без смягчающих подушек «избыточной» ДНК, что любая мутация, скорее всего, вызовет полный беспорядок. Этот жуткий сценарий звучал еще более зловеще на фоне ощущения бессмысленности происходящего, ведь большинство митохондриальных генов успели спастись, переместившись в ядро. Обри ди Грей, один из самых оригинальных мыслителей в этой области, даже предложил бороться со старением за счет переноса оставшихся митохондриальных генов в ядро. Я не согласен (почему, объясню потом), но прекрасно понимаю, откуда взялась такая мысль.

Как вообще могла возникнуть столь несовершенная система? Это зависит от того, с какой стороны посмотреть на эволюцию. Стивен Джей Гулд нередко изливал свое негодование по поводу «адаптационистской программы» в биологии, то есть допущения, что буквально все представляет собой адаптацию. Иными словами, у всего есть причина (даже если совершенно непонятно, как она связана с функцией) и на все действует естественный отбор. Современные биологи тоже делятся на два лагеря: те, кто считают, что в природе все осмысленно, и те, кто полагают, что некоторые вещи лежат за пределами прямого контроля. Избыточна ли избыточная ДНК или у нее есть какая-то неизвестная нам функция? Мы не знаем наверняка, и разные специалисты дадут разный ответ. Похожие споры ведутся и о «смысле» старения. Чаще всего встречается мнение, что с возрастом снижается вероятность размножения, и поэтому естественный отбор менее эффективно выбраковывает генетические варианты, вызывающие повреждения в конце жизни. Поскольку мутации митохондриальной ДНК накапливаются к концу жизни, естественный отбор не может подобрать эффективный механизм их элиминации. Такой механизм может вступить в действие только тогда, когда увеличивается ожидаемая продолжительность жизни, например, у животных, изолированных на островах без хищников, или у птиц, которые могут улететь, или у людей с их интеллектом и общественными структурами. Если так, то безумная ситуация, когда плохо защищенные митохондриальные гены оказались в муфельной печи, представляется просто одной из ошибок эволюционной истории.

Справедлив ли такой нигилизм? Не думаю. Ошибка заключается в том, что эта линия рассуждений слишком полагается на чистую химию и не принимает во внимание динамический аспект биологических процессов. Чуть позже мы увидим, в чем здесь разница. Тем не менее это смелая теория, к тому же она позволяет сделать несколько четких предсказаний, которые можно проверить (не любая смелая теория может этим похвастаться). Давайте рассмотрим два из них. Во-первых, теория предсказывает, что последствия митохондриальных мутаций достаточно серьезны для того, чтобы запустить процесс старения. Это, как мы увидим, скорее всего, так и есть. Однако второе предсказание — что митохондриальные мутации накапливаются с возрастом, — вероятно, ложно, по крайней мере, в его дьявольской изначальной формулировке, которая говорит, что по мере их накопления они должны приводить к «катастрофе ошибок». Есть мало прямых доказательств того, что нечто подобное происходит. В этом-то и есть весь секрет.

Митохондриальные заболевания

Первое сообщение о митохондриальном заболевании относится к 1959 г., когда до открытия митохондриальной ДНК оставалось еще несколько лет. Больная — двадцатисемилетняя шведка — имела аномально высокий уровень метаболизма при абсолютно нормальном гормональном балансе. Выяснилось, что проблема связана с дефектом митохондриального контроля. Ее митохондрии «дышали полной грудью», даже когда АТФ была совершенно не нужна. В результате женщина поглощала огромное количество пищи, но оставалась худой и сильно потела даже зимой. К сожалению, доктора не смогли ей помочь, и десять лет спустя пациентка покончила жизнь самоубийством.

На протяжении последующих двух десятилетий митохондриальные заболевания отмечались еще несколько раз, обычно на основании историй болезни и разнообразных специфических тестов. Например, во многих случаях, когда митохондрии не функционируют нормально, в крови накапливается молочная кислота (продукт анаэробного дыхания), даже когда человек отдыхает. Биопсия мышц часто показывает серьезное повреждение некоторых (но, что важно, не всех) мышечных волокон. На гистологических препаратах они окрашиваются красным цветом, и поэтому их называют «рваными красными волокнами». Биохимические тесты показывают, что митохондрии таких волокон лишены цитохромоксидазы (конечного фермента дыхательной цепи) и потому неспособны к дыханию.

С клинической точки зрения такие случаи представляли собой не более чем научные курьезы. Все переменилось после 1981 г., когда дважды нобелевский лауреат Фредерик Сенгер и его группа в Кембридже опубликовали полную последовательность митохондриального генома человека. В 1980-х и 1990-х гг., по мере совершенствования методов секвенирования, оказалось возможным определить последовательности митохондриальных генов многих пациентов с подозрением на митохондриальные заболевания. Результаты оказались просто поразительны. Во-первых, они показали широкое распространение митохондриальных заболеваний — с каким-нибудь митохондриальным заболеванием рождается один человек из пяти тысяч. Во-вторых, оказалось, что митохондриальные заболевания совершенно не похожи на «нормальные» генетические болезни. Они наследуются непредсказуемым образом, часто не подчиняясь менделевским законам[72]. Их симптомы могут проявляться с разбросом в несколько десятков лет, а иногда люди, которые по всем теоретическим соображениям должны были их унаследовать, оказываются вполне здоровыми. В общем, митохондриальные заболевания прогрессируют с возрастом, так что болезнь, не причиняющая практически никаких проблем в двадцатилетием возрасте, к сорока годам может превратить человека в инвалида, но это одно из немногих обобщений, которые можно сделать. У людей с одинаковыми мутациями бывают поражены разные ткани, а разные мутации могут поражать одну и ту же ткань. Короче говоря, даже и не пробуйте читать учебник по митохондриальным заболеваниям, если хотите остаться в здравом уме.