Читая между строк ДНК. Второй код нашей жизни, или Книга, которую нужно прочитать всем - Петер Шпорк

Никто тогда не подозревал, что эта дама и ее бывшая докторантка Кэрол Грейдер получат премию Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера за 2009 год. Она составляет 100 тысяч евро и считается одной из самых престижных премий, которые присуждаются микробиологам. Но ни один из присутствовавших на этом впечатляющем докладе тем пасмурным утром не удивился, узнав об этом решении несколько месяцев спустя. Во всяком случае, премией были отмечены именно те работы, о которых ученая докладывала в Берлине.

Элизабет Блэкберн, уже много лет работающая в Калифорнийском университете (Сан-Франциско), докладывала по своей главной теме: клеточные механизмы старения. Речь шла о проблеме, которой столько же лет, сколько самому человечеству. Что позволяет одним людям дольше сохранять молодость, чем другим? Молекулярная биология может предложить несколько убедительных ответов. И не в последнюю очередь — благодаря работам Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер.

Ученая из Австралии показала, что наш организм того же возраста, что и миллиарды клеток, из которых он состоит. Чем больше они слабеют, тем легче развиваются болезни. «Если стареют клетки иммунной системы, мы легче подхватываем инфекции и нам труднее справляться с воспалениями. Если вдобавок к этому стареют клетки органов, у последних снижается сопротивляемость, а у нас развиваются диабет, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт или рак. Неслучайно все эти болезни — наиболее частая причина смерти пожилых людей», — заключает Блэкберн.

Разумеется, почти все ткани нашего организма беспрерывно обновляются, поскольку клетки делятся, а ослабленные или патологические — отмирают. Но и эти процессы оставляют следы на мельчайших частицах жизни: все чаще происходят ошибочные переключения, биохимические механизмы дают все больше сбоев, а всяческие повреждения устраняются уже не так эффективно, как в молодости. В конце концов дряхлые ткани теряют способность к самостоятельной регенерации. Повсюду в организме учащаются воспаления. Восстановительная система не справляется с растущей нагрузкой, и старческим болезням уже ничто не препятствует.

Все типичные старческие заболевания, считает Элизабет Блэкберн, так или иначе связаны с воспалительными реакциями, даже рак. В молодости нашему организму практически всегда удается ликвидировать то или иное повреждение, приходящее снаружи или изнутри, и своевременно удалить очаг болезни. Но если с возрастом наши клетки «теряют форму», очаги воспаления все чаще опасно расширяются. При известных условиях они становятся началом диабета или опасного для жизни сужения артерий. К тому же ослабленная воспалениями иммунная система недостаточно эффективно уничтожает злокачественные клетки, так что рак легче развивается в старости, чем в молодости.

Итак, старческие недуги побеждают, когда противовоспалительные реакции больше не контролируют ситуацию в организме, иначе говоря — когда не удается попытка самовосстановления. Такого же мнения придерживается итальянский геронтолог Клаудио Франчески: «Люди с хроническими воспалениями умирают раньше остальных». Поэтому в поисках человеческих генов долгожительства он в первую очередь сосредоточил внимание на тех участках ДНК, которые кодируют белки иммунной системы. Франчески предполагает, что тот, кому в наследство от предков достается особенно хорошая аутогенная защита, одновременно с этим получает и предрасположенность к долгой жизни.

На данный момент большинство молекулярных биологов видят в воспалениях основной фактор, свойственный разнообразным аспектам старения. Снижающаяся работоспособность каждой отдельной клетки тела, а в особенности клеток иммунной системы, по их мнению, — причина того, что время нашего пребывания на Земле столь жестко ограничено.

Здесь допустимо и обратное утверждение. Старые люди, которые доживают до ста или больше лет, как известно, очень редко болеют диабетом, раком или атеросклерозом коронарных сосудов. Их клетки — по какой бы то ни было причине — стареют необычайно медленно, а потому с помощью собственной биохимии могут очень долго противостоять повреждениям многочисленных тканей и органов тела. Таким образом, становится понятно, почему именно супердолгожителям часто совершенно не вредит курение. Их клетки стареют медленнее обычного, поэтому они сохраняют способность держать рак в узде, даже если изо дня в день накачивают себя такими канцерогенными и меняющими геном веществами, как никотин и смолы.

Что самое интересное в этом подходе — очень сложные процессы старения многоклеточного организма опускаются на уровень отдельной клетки. Здесь неожиданно обнаруживается множество входных ворот для возможных воздействий, как продлевающих, так и укорачивающих жизнь. Они могут быть обусловлены генетически или же — через механизмы эпигенома — образом жизни: питанием, сном, длительным стрессом или подвижностью.

О теломерах и теломеразе

Нашему наследственному веществу постоянно что-то угрожает: УФ-излучение, асбест, свободные радикалы кислорода или никотин. Они, как известно, вызывают мутации, а в конечном счете рак. Но даже собственная колонна белков — восстановителей ДНК развивает порой мощный разрушительный потенциал, хотя эти вещества вообще-то должны защищать генетическую спираль от серьезных повреждений.

Такая деятельная группа белков есть в каждой клетке. Они постоянно обследуют нить ДНК на предмет ошибок, в сомнительных случаях разрезают ее, заменяют дефектные или ошибочные «подвески» и заново склеивают отремонтированную спираль. Без этих веществ клетка очень быстро погибает, то есть приносит себя в жертву, потому что в ней накопилось слишком много ошибок. В противном случае она становится злокачественной и пожирает организм изнутри, превращаясь в раковый очаг.

Ферменты-восстановители отнюдь не безобидны, хотя имеют решающее значение для сохранения молодости клетки. Они постоянно соединяют части ДНК в неправильном порядке. Особенно часто это происходит на концах всех 46 хромосом, по которым распределена наша «книга жизни». Как только свободный доступ к этим концам открывается, ферменты-восстановители, воспринимая их как разорванную ДНК, приклеивают их к другому свободному концу ДНК. Генетический вред, конечно, огромен.

Для того чтобы спонтанные химические реакции происходили не слишком часто, на концах хромосом находятся настоящие защитные колпачки, называемые теломерами. Они состоят из множества различных белков и охватывают нить ДНК еще плотнее, чем обычные гистоны. Таким образом, подобно пластмассовым наконечникам на шнурках, они защищают ее от атак ферментов-восстановителей и других разрушительных воздействий.

Теломеры — своего рода песочные часы жизни. Ибо концы хромосом — во всяком случае, теоретически — в каждом процессе деления клетки теряют маленький фрагмент ДНК (в среднем длиной в 20 ступеней двойной спирали) вместе с белковым колпачком. Однажды запасы теломер исчерпываются, и клетки должны умереть. Однако определить возраст клетки по длине защитных колпачков можно лишь приблизительно, поскольку в разных типах клеток они изнашиваются с разной скоростью. К тому же весь процесс подчиняется, по-видимому, сложному, лишь частично изученному регуляционному механизму.

Но Элизабет Блэкберн считает, что нельзя представлять теломеры примитивными бусами, которые с каждым делением клетки теряют по нескольку бусинок. «Там ДНК покрывает очень динамичная, высокоорганизованная структура из множества различных белков», — настаивает ученая. Каждый белок выполняет определенную функцию. Например, помогает работе другого белка, укрепляет или разрыхляет «каркас» теломеры, стабилизирует ДНК, присоединяет химические группы к другим белкам или удаляет их.

Конечно, это сильно напоминает эпигенетику — в общем, так оно и есть. Наиболее верно это утверждение в отношении фермента, встроенного во многие теломеры, который Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер открыли в 1980-е годы, — теломеразы. Она способствует тому, чтобы укороченная ДНК вместе с защитным колпачком после каждого деления клетки снова удлинялась. Таким образом теломераза омолаживает клетку. «Если теломераза присутствует в достаточном количестве, длина теломеры остается постоянной», — отмечает Элизабет Блэкберн.

Теломераза — «источник вечной молодости», например, для зародышевых клеток (то есть яйцеклеток и клеток — предшественников сперматозоидов) и стволовых клеток человека. Но и клетки костного мозга, непрерывно обновляющие иммунную систему, и некоторые другие соматические клетки остаются молодыми благодаря теломеразе. Существует даже одноклеточные (тетрахимены), которые благодаря очень активной теломеразе практически не стареют. Но когда в ходе эксперимента у них выключают ген, кодирующий этот фермент, их теломеры стремительно укорачиваются, и после 20–25 делений одноклеточные умирают.