Великие лекарства. В борьбе за жизнь - Дарья Николаева

В 1916 году английский физиолог Эдвард Шарпи-Шефер предположил, что веществом, которое производится островками Лангерганса, является гормон, который он назвал инсулином (от лат. insula – остров). И тогда все усилия были направлены на то, чтобы выделить этот гормон из поджелудочной и попытаться лечить им диабет. Решающую роль в этом сыграл будущий нобелевский лауреат – канадский врач Фредерик Бантинг. В 1920 году он собирался стать частным хирургом, но потерпел финансовое фиаско, после чего устроился на должность ассистента профессора медицинской школы университета Западного Онтарио. Библиографы Бантинга полагают, что он обратился к теме сахарного диабета после того, как от этой болезни умер друг его детства. Среди прочей научной литературы Бантинг прочитал статью о попытках получения гормона из поджелудочной железы. Однако гормон в процессе выделения быстро разрушался пищеварительным ферментом трипсином. И Бантинг пришел к тому же выводу, что двадцатью годами ранее и Леонид Соболев: нужно разделить эндокринную часть поджелудочной и экзокринную. Он записал в своем дневнике: «Перевязать протоки поджелудочной у собак. Подождать шесть – восемь недель. Удалить и экстрагировать». Таким образом он надеялся получить экстракт клеток островков Лангерганса, не разрушенный трипсином.

По совету своего научного руководителя Бантинг обсудил тему с профессором Торонтского университета Джоном Маклеодом. Бантинг вспоминал, что Маклеод сначала скептически отнесся к его идее. Однако Бантинг был настойчив. В конце концов Маклеод выделил Бантингу лабораторию, нескольких собак и помощника – студента Чарльза Беста на время, пока он сам уедет в отпуск. Пока Маклеод отдыхал, Бантинг и Бест провели ряд экспериментов: у одной собаки перевязали протоки поджелудочной, получили экстракт из островковых клеток и ввели его собаке с гипергликемией. Животное поправилось. Бантинг и Бест сообщили о результатах своего исследования в клубе «Физиологического журнала». Вернувшийся из отпуска Маклеод тоже ухватился за эту тему, но в компании с биохимиком Джеймсом Коллипом. Бантинг и Бест стали получать экстракт из поджелудочной нерожденных телят. Еще Соболев писал, что у плодов островки Лангерганса развиваются быстрее, чем пищеварительные ферменты: таким образом можно получать больше экстракта. Джеймс Коллип разработал технологию очистки экстракта. Многочисленные успешные эксперименты на собаках позволили ученым задуматься об испытаниях на людях.

Первым пациентом исследователей стал 14-летний Леонард Томпсон, страдавший так называемым ювенильным диабетом (диабетом 1-го типа). Врачи описывали его как совершенно истощенного, умирающего мальчика, от которого остались кожа да кости. В январе 1922 года ему сделали первую инъекцию экстракта, содержащего инсулин. Первая инъекция вызвала у мальчика жуткую аллергию. Почти две недели Джеймс Коллип очищал экстракт, и 23 января Леонарду сделали вторую инъекцию. После нее Томпсон быстро пошел на поправку. Все ликовали. Известие о спасенном мальчике вызвало международную сенсацию и поток пациентов в Торонто. Университетские ученые и врачи делали сотни инъекций. Рассказывают историю, как в Торонто привезли поездом десятилетнюю девочку, которая по пути впала в кетоацидотическую кому. Приехавший прямо на вокзал Бантинг сделал ей спасительную инъекцию. После этого девочка прожила 61 год, все время принимая инсулин.

История успеха в короткое время успела опутаться интригами. Маклеод сделал доклад на заседании Общества американских врачей, где представил открытие инсулина практически своей заслугой. Бантинг был возмущен. Даже объявление Нобелевского комитета в 1923 году лауреатами как Бантинга, так и Маклеода не примирило бывших соратников. Бантинг заявлял, что премию он должен был бы разделить с Бестом. Тем не менее решение Нобелевского комитета не меняется. Свою премию Бантинг все же поделил с Бестом. Маклеод же в ответ поделился с Коллипом. Но вместе они уже больше не работали.

Бантинг не стал патентовать свое открытие, а отдал права на него университету Торонто, который тут же стал продавать лицензии на технологию фармкомпаниям. Первой лицензию получила американская компания Eli Lilly, следом на рынок вышли в 1923 году датская Novo Nordisk и немецкая Hoechst.

Компании выпускали говяжий и свиной инсулин, которые очень похожи на человеческий (свиной отличался одной аминокислотой, говяжий – тремя). Тем не менее они все же не были совершенными для лечения людей. В 1926 году ученому из американского университета Джона Хопкинса Джону Абелю, занимавшемуся гормонами, первому удалось получить инсулин в кристаллическом виде. Поскольку инсулин лучше переносится в кристаллизованной форме, компания Hoechst первой приступила к выпуску инсулина в этой форме в промышленном масштабе. Ученые и фармкомпании работали над усовершенствованием препарата, и после создания в 1936 году ученым Хагедорном вместе с сотрудниками Novo Nordisk инсулина пролонгированного действия компании стали выпускать новый вид препарата.

Компании выпускали говяжий и свиной инсулин, которые очень похожи на человеческий (свиной отличался одной аминокислотой, говяжий – тремя). Тем не менее они все же не были совершенными для лечения людей.

Новым этапом в истории инсулина стало открытие в 1955 году английским биохимиком Фредериком Сенгером природы и структуры белка инсулина. Это стало фундаментальной основой для возможного получения синтетического гормона. В кембриджском университете, где работал Сенгер, смогли синтезировать белок только в лабораторных условиях. В 1958 году Сенгер за эту работу был удостоен Нобелевской премии. В 1964 году Нобелевскую премию за определение пространственных структур биологически активных веществ, в том числе и инсулина, получила английский биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкинс.

Но прошло еще долгих 26 лет, прежде чем исследователи Гарвардского университета Вальтер Жильбер и Петер Ломедико создали технологию синтеза инсулина. Чуть позже инсулин был создан методом генной инженерии, которая только начала прокладывать путь от теории к практике.

Это была захватывающая гонка. По словам ученого Дэвида Геддла, работавшего в американской биотехнологической компании Genentech, над созданием человеческого рекомбинантного инсулина работали три группы: в Университете Калифорнии в Сан-Франциско, в Гарвардском университете и в компании Genentech. По словам Геддла, именно конкуренция подгоняла его и коллег: «Я понимал, что Уолтер Гилберт из Гарварда – очень успешный ученый, и каждый новый день я боялся услышать новость, что его группа добилась успеха». Перед группой стояла непростая задача. Во-первых, нужно было химически синтезировать человеческий ген инсулина, во-вторых, клонировать его, в-третьих, вставить его в геном бактерии, чтобы белок мог производиться в неограниченном количестве. В 1978 году рекомбинантный инсулин был получен в компании Genentech. В 1982 году этот инсулин был одобрен FDA. Этому в значительной мере способствовала заинтересованная в новом продукте компания Eli Lilly, первой получившая лицензию на препарат и первой выведшая его на рынок в том же 1982 году. Компания Novo Nordisk выпустила рекомбинантный инсулин в 1985 году, а компания Hoechst – в 1999-м. До сих пор эти три компании (в 2004 года бывшая компания Hoechst вошла в состав Sanofi) – лидеры мирового рынка, они выпускают 99 % мирового инсулина, который по большей части используется при сахарном диабете 1-го типа.

Если еще в XIX веке полагали, что это одно заболевание, то сейчас ясно, что это группа заболеваний. Наиболее широко известен диабет 1-го и 2-го типа, встречается гестационный диабет (возникающий во время беременности) и некоторые другие типы.

Диабет 1-го типа возникает из-за гибели бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Их атакует собственная иммунная система. Это приводит к дефициту инсулина и повышению уровня глюкозы в организме. Заболевание, как правило, поражает людей в детском и юношеском возрасте. Развивается оно быстро и без лечения протекает тяжело.

Диабет 2-го типа в самом начале не связан с инсулиновой недостаточностью. Чаще всего он связан с инсулинорезистентностью: клетки не воспринимают инсулин, гормон не связывается со своими рецепторами в достаточном количестве, вследствие чего в клетку проникает мало глюкозы. И это, в свою очередь, приводит к повышению уровня глюкозы в крови.

По данным ВОЗ, сахарным диабетом 1-го типа страдает примерно 5 % всех больных диабетом. Почему же усилия общества и фармкомпаний по большей части были направлены на инсулин? Во-первых, без инсулина эти больные просто не могут жить. Во-вторых, это болезнь в основном детская, так что это становится вопросом социальным. В-третьих, даже при диабете 2-го типа, когда инсулин вроде бы продуцируется в организме на должном уровне, в течение болезни он истощается, и тогда больных СД2 переводят с других сахароснижающих препаратов на инсулин.