Великие лекарства. В борьбе за жизнь - Дарья Николаева

В 1950 году был синтезирован гидрокортизон (соединение F) – его действие было близко кортизону. После того как фармацевтические компании разработали новые способы получения кортикостероидов, лекарства стали доступны, поскольку продавались по разумной цене. К концу 1950-х годов биологический метод производства был найден, и глюкокортикостероиды стали стандартом лечения ревматоидного артрита. Гидрокортизон, как более активный гормон, чем кортизон, в суспензии, 1 %-ной мази или в виде эфиров стал активно применяться также для лечения аллергии, разнообразных кожных заболеваний (дерматита, зудящих дерматозов, укусов насекомых, псориаза), в офтальмологии. Препаратом стали лечить ревматизм, артриты, бронхиальную астму, острую надпочечниковую недостаточность, а также использовать его для профилактики и лечения шока.

Несмотря на то что лекарство в 1970-х наводило ужас из-за побочных эффектов, оно продолжает оставаться не только одним из самых чудесных открытий ХХ века, но и весьма востребованным на лекарственном рынке.

Гидрокортизон выпускается в виде суспензий для внутримышечного и внутрисуставного введения. Так, суспензии для инъекций выпускают ОАО «Дальхимфарм» (Хабаровск), Gedeon Richter (Венгрия) – под названием «Гидрокортизон-Рихтер», ОАО «Фармак» (Украина). Востребованные пациентами гидрокортизоновые мази (1 % и 2,5 %), оказывающие противовоспалительное и противоаллергическое действие, на основе активного вещества – гидрокортизона ацетата выпускают ОАО «Нижфарм» (STADA CIS), ОАО «Биохимик» (г. Саранск), ОАО «Биосинтез» (г. Пенза). Кроме них, еще одна российская компания – ОАО «Синтез» (г. Курган) производит популярную гидрокортизоновую глазную мазь (0,5 %). В аптеках также можно купить глазную гидрокортизоновую мазь производства Jelfa SA Polfa (Польша). Немецкий производитель URSAPHARM Arzneimittel GMBH (Германия) выпускает глазную мазь под названием «Гидрокортизон-ПОС».

«Гливек». Рождение крови

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – тяжелое онкогематологическое заболевание, которое еще недавно считалось приговором. Пациенты с ХМЛ жили три – пять лет после постановки диагноза. Но медицина не стоит на месте, и сегодня больные лейкемией могут прожить долгую жизнь, рожать детей и воспитывать внуков. Прорывом в лечении ХМЛ стало появление таргетного препарата – иматиниба под торговым наименованием «Гливек».

Хронический миелолейкоз – первый из описанных лейкозов человека. В 1845 году были опубликованы первые статьи о пациентах с увеличением селезенки и печени и с большим количеством «гнойных телец» в крови. Сегодня ХМЛ занимает третье место среди всех разновидностей лейкоза. На его долю приходится около 20 % случаев рака крови. По данным национального регистра, в России проживает около 6000 больных ХМЛ (в том числе около 100 детей и подростков). Примерно столько же людей о диагнозе еще не знают – многие годы болезнь протекает бессимптомно. Клинические проявления возникают лишь тогда, когда общее количество опухолевых клеток начинает превышать 1 кг. Где-то у четверти заболевших хронический миелоидный лейкоз обнаруживают совершенно случайно, во время планового медицинского обследования.

По статистике, заболеваемость ХМЛ составляет один-два случая на 100 000 населения в год. Основная группа пациентов – люди среднего возраста (чаще всего 30–50 лет), у детей же ХМЛ встречается редко, составляя не более 2–5 % от числа всех лейкозов.

Заболевание характеризуется повышенным образованием клеток крови лейкоцитов, особенно нейтрофилов, которые попадают во многие органы, в первую очередь селезенку. Без должной терапии хроническая стадия длится в среднем три – пять лет и в конечном итоге переходит в терминальные стадии (фаза акселерации и бластный криз), после чего довольно быстро наступает летальный исход.

Как и подавляющее большинство других лейкозов, ХМЛ возникает в результате приобретенного повреждения хромосомного аппарата единственной стволовой клетки костного мозга. Кстати, ХМЛ стал первым злокачественным заболеванием с выявленной генетической аномалией – случайной хромосомной «поломкой», при которой части из 22-й и 9-й хромосом меняются местами. В итоге появляется так называемая филадельфийская хромосома, которая также носит название Ph-хромосомы. Поэтому и дата проведения Международного дня поддержки пациентов с ХМЛ – 22 сентября (22. IX) – не случайна.

История лечения больных с увеличенной селезенкой, необъяснимой слабостью, одышкой, потливостью, непереносимостью жары, бледной кожей, потерей веса насчитывает столетия. О первых успешных опытах терапии ХМЛ сообщили в Германии в 1865 году – немецкие врачи заявили об улучшении самочувствия и уменьшении объемов селезенки у двух пациентов, которым давали раствор мышьяка. Этот яд вплоть до начала ХХ столетия оставался единственным средством лечения хронического миелолейкоза. И все же увеличить продолжительность жизни больных с его помощью было невозможно – терапия мышьяком лишь на короткое время уменьшала проявления тяжелой болезни и облегчала состояние больных. Впоследствии таких пациентов пытались лечить с помощью бензола, уретана, радиоактивного фосфора. Эффект от этих средств был недолгим и незначительным, а переносились пациентами они плохо.

На заре прошлого века, в 1902 году, для лечения ХМЛ впервые с успехом применили облучение селезенки. Благодаря этой процедуре объемы органа сокращались, а неприятные симптомы исчезали. Казалось, эффективный способ наконец найден – вплоть до середины ХХ века эта терапия считалась единственным методом лечения ХМЛ. Но, увы, это давало лишь кратковременный эффект: в большинстве случаев пациенты теряли работоспособность уже на второй год после постановки диагноза, а еще через год становились лежачими инвалидами.

В течение десятилетий врачи считали болезнь неизлечимой, а терапия ХМЛ носила паллиативный (симптоматический) характер. Первой важной вехой на пути революции в лечении ХМЛ стало появление препарата на основе производной дисульфоновой кислоты алкирующего действия (торговые названия – бусульфан, милеран, миелосан). На многие годы этот препарат стал одним из вариантов выбора при лечении ХМЛ – он снимал симптомы заболевания, а пациенты на фоне лечения могли продолжать работать и вести привычный образ жизни. И все же поводов для полного оптимизма не было: через четыре – шесть лет лечения дело заканчивалось бластным кризом, и примерно через полгода пациент умирал.

Добиться длительных ремиссий у пациентов с ХМЛ ученым удалось в 80-е годы прошлого века, когда для терапии стал использоваться а-интерферон. Было доказано, что он эффективно подавляет Ph-позитивные клетки более чем у половины пациентов с ХМЛ, – это был новый прорыв в лечении заболевания. И все же часто переносимость этого препарата была плохой: 20 % пациентов вынуждены были прекращать лечение из-за серьезных побочных эффектов. Некоторые же больные на препарат не реагировали вообще. При этом с течением времени, пусть и длительного, болезнь неизбежно переходила в терминальную стадию.

Разработать принципиально новые подходы к лечению ХМЛ удалось благодаря развитию молекулярной биологии. Еще в 60-х годах прошлого века ученые Питер Ноуелл (Пенсильванский университет) и Дэвид Хангерфорд (Онкологический центр Фокса Чейза в Филадельфии) впервые расшифровали патогенез ХМЛ, обнаружив соматическую мутацию в стволовой кроветворной клетке, в результате которой происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22. Это приводит к образованию филадельфийской, или Ph-хромосомы с онкогеном BCR-ABL, который играет ключевую роль в нарушении жизнедеятельности клеток: из нормальных они превращаются в злокачественные. Сегодня филадельфийскую хромосому можно обнаружить при помощи стандартного цитогенетического исследования, или метода FISH.

В результате мутации в организме вместо двух белков синтезируется один, который продуцируется измененной хромосомой, – тот самый аномальный белок BCR-ABL. Он функционирует как фермент тирозинкиназа, из-за которого клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме, способных влиять на функционирование различных органов.

Киназы правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы. Но если ход их работы нарушается, последствия печальны. Чрезмерная активность киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний. Кстати, первую тирозинкиназу ученые открыли в 1980 году, изучая онкологическое заболевание кур – саркому Рауса.

О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация ABL-тирозинкиназы, стало известно в 1990-е годы. Тогда ученые принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить патологическую активность онкопротеина BCR-ABL, то есть ингибитор тироксинкиназы.