Женский иммунитет. Почему аутоиммунные заболевания чаще поражают женщин и какие есть способы укрепить свое здоровье - Карло Селми

Вклад близнецов в исследования

За исключением болезней, вызываемых одними только генами, все человеческие заболевания зависят и от наследственных, генетических особенностей, и от влияния внешних факторов. Эту догадку впервые высказал Фрэнсис Гальтон (1822–1911), великий английский антрополог, двоюродный брат Дарвина, который резюмировал ее фразой: «Nature versus nurture» («Природа против воспитания»). Под словом «природа» здесь понимается индивидуальная наследственность и генофонд, а под термином «воспитание» – культура, опыт и любые внешние факторы. И именно изучение пар близнецов дает науке возможность отделить вклад генетического компонента (природы) от вклада окружающей среды (воспитания) в развитии разных болезней.

Исследования аутоиммунных заболеваний поставили под сомнение гипотезу о возможности непосредственного соотнесения каждой человеческой характеристики, называемой фенотипом, с непосредственным участком ДНК, называемым геном. К примеру, сегодня хорошо известно, что цвет глаз и волос не зависит только от одного гена. Также стало понятно, что, хотя для развития аутоиммунного фенотипа и необходимо привлечение генетических факторов, их влияние ограничено «подготовкой фундамента», определяющего предрасположенность к заболеванию, а вот для развития болезни нужны и другие факторы внешнего происхождения.

Роль генетики в формировании различных заболеваний можно хорошо отследить при простом наблюдении за жизнью близнецов. Примерно одна из 80 естественных беременностей – беременность близнецами, и эта вероятность становится выше при искусственном медицинском оплодотворении. Около трети естественных беременностей двойней – беременности монозиготными близнецами, которые происходят от одной яйцеклетки и одного сперматозоида и, таким образом, имеют на 100 % идентичное генетическое наследие, то есть последовательность ДНК. Дизиготные близнецы, в свою очередь, появляются в результате оплодотворения двух разных яйцеклеток двумя сперматозоидами и имеют 50 % общих генов, как и все братья или сестры, и могут принадлежать к разному полу. Монозиготные близнецы похожи между собой почти по всем физиологическим характеристикам, от артериального давления до возможности развития диабета или депрессии, поэтому считается, что генетика имеет большое значение, хотя сегодня мы знаем, что этого недостаточно, чтобы вызвать болезнь.

Сравнение количества пар близнецов, в которых какая-либо конкретная болезнь поразила обоих, выражается в процентном соотношении, называемом конкордантностью. Например, среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых есть близнецы, болезнь поражает 20 из 100 пар монозиготных близнецов и 5 из 100 дизиготных – таким образом, можно говорить о конкордантности 20 % для монозиготных и 5 % для дизиготных близнецов. Сопоставление двух этих процентных соотношений позволяет оценить долю влияния генетического компонента. Конкордантность выше 50 % у монозиготных близнецов только при псориазе и целиакии, в то время как для других иммунологических болезней она составляет около 20–30 %, и, например, еще более низкое значение, всего 5 %, для системной склеродермии, при этом во всех случаях процент выше, чем если рассматривать пары дизиготных близнецов. Последние даже более интересны, потому что живут в одной среде, начиная с внутриутробной жизни и до взросления, и поэтому конкордантность у них не загрязняется вероятными различиями в окружающей среде.

Изучение роли внешних факторов в развитии болезней стало возможным благодаря развитию эпигенетики, то есть исследованию отпечатков, которые окружающая среда оставляет на ДНК и которые влияют на способ помещения длинной последовательности нуклеотидов в ядре клетки. Близнецы, в частности, монозиготные, у которых степень различия в последовательности ДНК стремится к нулю, имеют физические различия, увеличивающиеся с возрастом, потому что по мере взросления растет количество эпигенетических различий. Опять-таки, анализируя корреляцию между картиной эпигенетических изменений и фенотипом, то есть видимым проявлением индивида, можно получить представление о влиянии факторов окружающей среды и механизма, по которому они действуют. По общему правилу также имеет значение возраст начала заболевания, который, скорее всего, будет более ранним при большей доле генетического компонента.

Гены и иммунная система

С самого рождения работа нашей иммунной системы зависит от множества факторов, среди которых основополагающими являются пол и репродуктивные характеристики, такие как количество беременностей и возраст менопаузы, поэтому мы говорим, что мужчины и женщины генетически, эпигенетически и гормонально разные. Чтобы понять общее влияние генетики на иммунную систему, вернемся к вопросу о близнецах и поговорим об одном очень важном исследовании, опубликованном в 2015 году группой исследователей Стэнфордского университета. Они обследовали 210 пар близнецов от 8 до 82 лет по более чем 200 иммунологическим характеристикам – от уровня цитокинов до количества и функционала лимфоцитов, а также реакций на вакцины. Эксперимент привел к удивительным результатам, продемонстрировав, что почти 60 % этих характеристик более чем на 80 % контролируются факторами окружающей среды или, во всяком случае, точно ненаследственными факторами.

КАКОВЫ ЖЕ ТОГДА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ, КОТОРЫЕ ПРИВОДЯТ К СБОЯМ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ И, ТАКИМ ОБРАЗОМ, К АУТОИММУННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ?

Среди генов Х-хромосомы 10 % (около 110 – на удивление высокий процент) связаны с функционированием иммунной системы, TLR7 и TLR8, а также FOXP3, ген, который характеризует регуляторные функции T-лимфоцитов, и CD40L, экспрессируемые преимущественно в антигенпрезентирующих клетках, варианты которых связываются с разными аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, СКВ и системная склеродермия. Среди других генов, которые имеются в Х-хромосоме и играют роль посредника в заболеваниях иммунной системы, есть несколько, связанных с развитием СКВ, – MECP2 и IRAK1, при этом в случае с X-хромосомой не получается понять, от какого родителя она произошла. У женщин одна Х-хромосома получена от матери, а другая – от отца, и восприимчивость к заболеванию может быть связана с наследственной предрасположенностью одного из родителей, но непонятно, которого из, и до сих пор все проведенные исследования фактически не дали результатов, которые позволили бы прийти к определению происхождения различных болезней.

Среди заболеваний, связанных с генетическим изменением Х-хромосомы, есть и иммунодефицитные, то есть по сути своей – дефекты в функционировании иммунной системы, «открывающие ворота» инфекциям, которые часто повторяются и протекают тяжело. Для одной из таких болезней, связанной с дефектом гамма-цепей, которые являются общими для рецепторов разных цитокинов, уже в 2000 году с успехом опробована генетическая терапия – в генетический код больного был вставлен здоровый ген вместо больного с помощью вируса, созданного исследователями Института Фишера в Париже. Все это рассказал мне профессор Паоло Веццони из Национального научно-исследовательского центра, ученик Ренато Дульбекко и большой эксперт в человеческой генетике.

Среди 22 пар аутосомных хромосом было обнаружено большое количество генов, ассоциируемых с аутоиммунными заболеваниями, в частности ген HLA, расположенный в 6-й хромосоме, и многие из этих генов оказывают разное влияние на оба