Секс с учеными: Половое размножение и другие загадки биологии - Алексенко Алексей

Один такой ген есть у нас на 9-й хромосоме. Хромосома обычная, не половая (такие еще называют аутосомами), однако местами она подозрительно напоминает половые Z-хромосомы птиц, чем приоткрывает какую-то тайну своей эволюционной истории. Этот ген кодирует белок под названием SF1. Расшифровывается как «стероидогенный фактор 1» – то есть от этого белка как-то зависит производство гормонов-стероидов, в том числе – и главным образом – половых. В самом начале развития зародыша – человеческого или даже мышиного – этот белок появляется в той части зародыша, который называется генитальным (или гонадным) гребнем. Из гребня потом развиваются семенники или яичники и прочие половые органы. А если белка SF1 нет, то и не развиваются, да и все остальное тоже идет кувырком, и мышонок умирает сразу после рождения.

У белка SF1 есть цинковый палец. Этим пальцем он прощупывает большую бороздку на спирали ДНК – ищет характерные последовательности тех генов, которые должен активировать, нечто вроде «АГГТЦА». И если в клетке есть Y-хромосома, белок находит на ней то, что искал. Эта штука расположена прямо перед геном SRY. Про SRY мы уже упоминали – это Sex-determining Region on Y, «район Y-хромосомы, определяющий пол». На человеческой Y-хромосоме настоящих генов не так много, в основном она состоит из всяких мусорных последовательностей, однако и в этой хромосоме есть своя иерархия. Часть «длинного плеча» – те самые торчащие палочки буквы V или Λ – присоединились к ней, видимо, позже, а вот у самой вершины, или перекрестия, или «центромеры», находится древняя и важная часть, оставшаяся от предковой половой хромосомы. Именно там, на коротком плече, сидит ген SRY.

Найдя его, белок SF1 запускает его работу – чуть-чуть подраспускает спираль, так что на нее может сесть белок РНК-полимераза. Тогда с гена начинает считываться РНК, а потом, уже в цитоплазме, по рецепту этой РНК производится белок. Иногда бывает так, что ген называется одним именем, а белок другим, будто специально, чтобы устроить путаницу. Так и здесь: белок, кодируемый геном SRY, называется TDF, Testis-Determining Factor, то есть «фактор, определяющий тестикулы».

В принципе название это честное: с некоторой натяжкой можно сказать, что этот белок и определяет пол человека. Если, например, в гене SRY произойдет нехорошая мутация, то ребенок, даже имеющий X- и Y-хромосомы, станет девочкой. Это называется синдромом Свайера. А если кусочек короткого плеча хромосомы Y с геном SRY прицепится к хромосоме Х, тогда, наоборот, может получиться мальчик с кариотипом ХХ (синдром де Ла Шапеля).

Как и SF1, белок TDF умеет запускать разные гены, но цинкового пальца у него нет. Зато у него есть «группа высокой подвижности», или HMG, – выступающий из молекулы кусок, который тоже умеет находить нужные места на ДНК, но уже не на большой, а на малой бороздке спирали. Именно мутации в этой самой «группе» и приводят к синдрому Свайера, то есть нарушают всю дальнейшую последовательность событий, которая в норме должна вести к появлению существа мужского пола со всеми полагающимися признаками.

Какие же места находит на хромосомах белок TDF со своей болтающейся «группой высокой подвижности»? Таких мест несколько, но одно из них – определенно самое важное. Этот ген – уже не на половой хромосоме и даже не на 9-й, которая, возможно, таит какое-то родство с половыми, а на совершенно невинной 17-й. Он называется SOX9.

На самом деле SOX – это большое семейство генов, причем их общее название расшифровывается примерно как «родственный SRY, с группой высокой подвижности». Это потому, что и сам SRY относится к этому же семейству, и все они произошли от одного предкового гена. Все они кодируют белки с той самой болтающейся частью, которая умеет связываться с малой бороздкой ДНК и запускать работу разных других генов. Сам ген SOX9 не сидит без дела уже на самых ранних стадиях развития зародыша: он начинает тихонько работать под действием SF1. Но самое важное событие наступает, когда его находит белок TDF. Вместе с SF1 этот белок включает SOX9 уже по-настоящему. Как он это делает?

Разобраться в проблеме удалось только в 2018 году, и сделал это вместе со своими коллегами тот самый британец, Робин Ловелл-Бэдж из Института Фрэнсиса Крика, который в 1990-х первым описал ген SRY, получил за это престижную премию Луи-Жанте и потом десятилетиями копался в интригующих деталях развития пола у зародыша. Сложность тут вот в чем: большинство генов животных заняты тем, что включают, выключают, усиливают или ослабляют друг друга. Когда в начале 1960-х биологи-теоретики пытались оценить число генов человека, у них получалось, что генов должно быть где-то под миллион, – чтобы обслуживать всю нашу сложность, меньшим числом не обойтись. Потом оказалось, что все гораздо скромнее: генов у нас никак не больше 30 000. Однако число «миллион» вскоре тоже появилось. Именно такой величиной оценивается число энхансеров – кусочков генома, через которые происходит управление работой генов. На один ген человека приходится в среднем полсотни энхансеров, которые обычно располагаются, как говорят биологи, «выше по течению», то есть перед началом самого генетического «текста», однако порой довольно далеко от этого самого начала. Таким образом, один наш ген может участвовать в полусотне разных механизмов регуляции. Потому-то мы такие сложные.

Энхансеры гена SOX9 рассеяны на участке хромосомы длиной почти 2 млн «букв». Это примерно три средних романа Агаты Кристи. Тот единственный энхансер, с которым связывается белок TDF, как потом выяснилось, имеет длину 557 букв. Это длина короткого абзаца, в котором скрывается ключ к разгадке, кто же там убийца. Вот и представьте себе, каково будет искать этот единственный абзац в трех детективных романах сразу. Но Ловелл-Бэдж его нашел – в полумиллионе букв-нуклеотидов от начала самого гена. Если этот кусочек удалить из генома (разумеется, у мышей, а не у человека), вся предыдущая кухня с SF1 и SRY оказывается тщетной: мальчики не получаются. Получаются только девочки. Вся огромная (сравнительно) Y-хромосома, о которой так любят рассуждать научные журналисты, оказывается бессильной перед пятьюстами пятьюдесятью семью буквами на 17-й, которые и предопределяют появление мужчины. Примерно столько букв в стихотворении Ларисы Рубальской «Мне приснился ласковый мужик». Если вы знаете эти стихи, то поймете, о чем я, а нет – так и не надо.

Итак, ключевое событие в цепочке, приводящей к рождению человека определенного пола, происходит на 17-й хромосоме примерно на пятой неделе развития зародыша. В один судьбоносный день белок TDF вместе с SF1 связывается с «энхансером номер 13» – он же TESCO, или «главная часть специфичного для тестикул энхансера SOX». После этого 17-я хромосома изгибается этакой хитрой петлей, так что этот энхансер оказывается точно напротив начала самого гена. И тогда SOX9 включается на полную, запуская процесс изготовления самца.

Белок, кодируемый SOX9, включает другие гены, нужные для правильного выращивания разных мужских органов. А чтобы уж точно не передумать, этот белок активирует еще и свой собственный ген. Это называется положительной обратной связью, и природа часто прибегает к такому фокусу, когда нужно сделать бинарный выбор – или так, или этак, а всякая половинчатость или остановка на полпути смерти подобна. Когда нужно отрегулировать что-то точно, чтобы было не много и не мало, годится другой вариант – отрицательная обратная связь, и тогда природа часто устраивает так, чтобы белковый продукт гена заглушал этот самый ген. А когда кодируемый геном белок сам же усиливает работу собственного гена, это ситуация выбора «или пан, или пропал». Такая идея применяется в природе повсюду: в моем любимом плесневом грибе аспергилле, например, положительная обратная связь используется при запуске спороношения. Или мы продолжаем расти горизонтально и кушать субстрат, или мы растем вверх и делаем споры, но решить надо сейчас, «на берегу», и потом не колебаться.