Великие лекарства. В борьбе за жизнь - Дарья Николаева

Борьба с недостатками нитроглицерина и нитратов («синдромом отмены» и толерантностью) в результате сыграла положительную роль в развитии фармакологии. Она заставляла изыскивать все новые и новые лекарственные формы: сублингвальные капсулы, аэрозоли, таблетки, пластыри, растворы для парентерального введения, ретардные формы. Трудно найти вещество, которое было бы представлено на фармацевтическом рынке таким многообразием лекарственных форм. При этом все они имеют полное право на существование и находят своего потребителя. Так, сублингвальные капсулы, применяемые с 1925 года, предназначены для экстренного купирования приступа стенокардии и до сих пор, несмотря на более чем почтенный возраст, считаются золотым стандартом для решения этой проблемы. А современные ретардные формы таблеток, принимаемые пациентами один раз в сутки, изобретены для профилактики развития этих самых приступов, эпизодов «немой» ишемии миокарда и с целью избежать развития толерантности. То есть они максимально удлиняют период действия лекарства и создают безопасный безнитратный временной промежуток.

Хотя нитроглицерин с успехом применялся для лечения больных больше 125 лет, медики не знали, за счет чего он и все семейство нитратов так действуют на сосуды. Лишь в конце ХХ века удалось выяснить роль оксида азота в регуляции сосудистого тонуса, и Нобелевскую премию за 1998 год получили работавшие в США Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад «за открытия, связанные с оксидом азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе».

Оказалось, что нитроглицерин, как и остальные современные представители группы нитратов, является по своей сути «пролекарством». Попадая в гладкомышечную клетку сосудов, он преобразуется в оксид азота – NO. Последний и активирует особый фермент (гуанилатциклазу), обусловливающий расслабление гладкомышечной клетки и расширение сосудов, причем как венозных, так и артериальных, в частности коронарных артерий. В результате достигается двойной эффект: с одной стороны, за счет уменьшения преднагрузки на сердце уменьшается потребность миокарда в кислороде, с другой – увеличивается «кислородное обеспечение» сердечной мышцы.

Создано много более совершенных форм нитратов, чем нитроглицерин (глицерола тринитрат), – динитратов, мононитратов. Они отличаются друг от друга не только количеством молекул оксида азота, но и особенностями фармакокинетики. Так, например, если период полувыведения для глицерола тринитрата равен 2–4 минутам, для изосорбида динитрата – 30–40 минутам, то для изосорбида мононитрата – 240–360 минутам. Соответственно, количество принимаемых таблеток и частота эпизодов ишемии будет различной для разных препаратов нитратов.

Для профилактики приступов используют препараты нитроглицерина (или другие нитраты) с пролонгированным действием. Их больные принимают заранее перед тем, как выйти на холод, перед физической или психической нагрузкой.

Чтобы продлить действие препарата, нитроглицерин помещают в капсулы разных размеров, которые последовательно растворяются, высвобождая действующее начало и обеспечивая эффект в течение 8–12 часов. Из-за неоднородности носителя таблетки препаратов пролонгированного действия выглядят крапчатыми: нитрогранулонг, нитро-мак ретард, сустак, нитронг. Созданы трансдермальные системы типа пластырей с длительностью действия 24 часа; их приклеивают к коже.

Некоторые нитраты отличаются замедленным, но более длительным, чем у нитроглицерина, эффектом. Изосорбит динитрат действует 4–6 часов; в форме пластинок, приклеиваемых на слизистую оболочку рта (динитросорбилонг), – 6–8 часов, в виде мази – 12 часов, в аэрозольных баллонах для нанесения на кожу – 18 часов. Создан пролонгированный динитрат, длительность эффекта которого достигает 24 часов (кардикет).

Изосорбит мононитрат отличается от динитрата более быстрым наступлением эффекта. Его можно использовать, если возникло привыкание к динитрату. Пролонгированные формы (оликард ретард, эфокс лонг) сохраняют эффект 24 часа.

К нитратам относится также препарат эринит, который обладает меньшими побочными эффектами, но и менее эффективен. Дилкоран (тетранитрат) хорошо сочетается с другими препаратами для лечения стенокардии и действует 10 часов.

Нитраты способны если не устранить полностью, то ослабить любой спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, в частности, при желчно-каменной и почечной колике. Нитраты и их препараты средней продолжительности и длительного действия используют для лечения сердечной недостаточности. Снижая приток венозной крови к сердцу и устраняя застой в малом круге кровообращения, эти препараты, конечно, не восстанавливают силу сердечной мышцы, но облегчают течение болезни и ослабляют приступы сердечной астмы.

Эксперименты с нитратами приводили порой к неожиданным результатам. Исследователи проводили клинические испытания цитрата силденафила, рассчитывая, что он будет способствовать увеличению притока крови к сердечной мышце и снижению артериального давления. Оказалось, что силденафил мало действует на кровообращение в миокарде и артериальное давление, однако оказывает выраженное влияние на кровоток в области малого таза, в том числе в половом члене. Так был открыт препарат, получивший название «Виагра».

Судя по всему, нитроглицерин еще не исчерпал своих возможностей. Нитраты производятся множеством фирм, среди отечественных это ОАО «Фармстандарт», ЗАО «Медисорб», ЗАО «Ник-фарм», ОАО «Татхимпрепараты», среди западных – Nycomed, Rhone-Poulenc Rorer.

«Нолвадекс». Берегите женщину

До сих пор рак молочной железы (РМЖ) остается ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний среди женщин как в России, так и во всем мире. При этом рак стремительно молодеет (если верхним пределом считается возраст 90 лет – хотя российские онкологи однажды лечили заболевание у женщины, отметившей 101 год, то нижний уже опустился до 13!), и темпы роста его пока не уменьшаются. Сегодня им заболевает в среднем каждая восьмая женщина в мире.

Что интересно: РМЖ считается вторым по частоте после рака легкого онкологическим заболеванием среди населения в целом (как известно, у мужчин и женщин молочная железа состоит из одинаковых тканей, но такие случаи у мужчин составляют менее 1 % от общего количества больных).

Поэтому, безусловно, одной из основных задач современного здравоохранения является предотвращение, раннее выявление и лечение рака молочной железы.

И если с профилактикой и диагностикой мировое медицинское сообщество научилось справляться (Россия – случай особый, ведь для успеха необходим еще и определенный менталитет населения, и много других факторов, в нашей стране либо отсутствующих, либо недостаточно эффективных), то с лечением все оказалось крайне непросто.

Существовали (и существуют) различные варианты: хирургический метод, лучевая и лекарственная терапия, включающая так называемую таргетную. Но у каждого свои показания и противопоказания, а также достаточно серьезные побочные эффекты. Поэтому еще около полувека назад сложно было вообразить, что малотоксичное лекарство для лечения рака груди в принципе может быть найдено.

Предпосылки к проведению эндокринной терапии рака молочной железы появились около 100 лет назад. Уже в конце XIX века ученые пришли к выводу, что у некоторых больных опухоль является гормонально зависимой.

Одним из первых заметил и описал этот феномен доктор из Шотландии Джордж Бетсон. В качестве лечения РМЖ он первым стал использовать метод овариэктомии. Бетсон заметил, что после удаления яичников у кормящих самок кролика постепенно происходит атрофия молочных желез. Ученый предположил, что таким же способом можно воздействовать и на опухоли у человека.

В 1896 году Джордж Бетсон убедился: действительно, развитие опухоли у женщин замедлялось после того, как по различным причинам они переносили овариэктомию. Понимая, что яичники – это основной источник эстрогенов, он выдвинул гипотезу о том, что опухолевая активность в молочной железе напрямую зависит от женских половых гормонов. А значит, необходимо создавать антиэстрогены.

Это открытие стало фундаментом гормонотерапии рака молочной железы.

В течение последующих 50 лет многие ученые пытались воздействовать на опухоль различными препаратами. Хотя некоторые из них оказались достаточно результативными, продолжать разработки казалось бесперспективным из-за обнаруженных нежелательных побочных эффектов.

В 1962 году, в процессе работы по созданию противозачаточных средств, специалисты компании Imperial Chemical Industries (ICI) получили вещество, обладавшее сильными антиэстрогенными свойствами.

Несмотря на стремление команды проекта продолжать изучение полученной молекулы и доказать эффективность воздействия подобных препаратов на раковые опухоли, исследования были приостановлены в связи с наличием более приоритетных направлений деятельности компании.