Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг

Суррогатные результаты

Суррогатные результаты – это результаты, которые сами по себе бессмысленны, но предсказывают результаты, которые для нас очень даже важны. Опасность доверия к суррогатным результатам в том, что они не всегда точно отражают желаемый настоящий результат. Например, два лекарства для сердца («Энкаинид» и «Флекаинид») часто назначались пациентам, потому что они уменьшали количество лишних сердечных сокращений (желудочковую эктопию) после сердечного приступа – это считалось суррогатным результатом для смерти от внезапной остановки сердца. Но правильно проведенное клиническое исследование доказало, что два этих лекарства значительно повышают риск внезапной смерти[138]. Лекарства не спасали жизни пациентам, а убивали их.

В клинических испытаниях противораковых лекарств часто используют два суррогата для результата, который интересует нас больше всего (общей выживаемости): выживание без прогрессирования (ВБП) и процент реакции (ПР). ВБП – это время, прошедшее с начала лечения до начала прогресса заболевания – или, если точнее, время, за которое опухоль не увеличивалась в размерах более чем на 20 %. Процент реакции (ПР) в данном случае – процент пациентов, у которых опухоль уменьшилась более чем на 30 %. Чтобы быть полезными, эти суррогаты должны предсказывать клинический результат – общую выживаемость, но они этого не делают[139]. Подавляющее большинство исследований (82 %) показывают, что корреляция между суррогатными маркерами и общей выживаемостью мала[140]. И ВБП, и ПР – это суррогатные результаты, связанные только с размером опухоли, но выживание при раке практически полностью зависит от того, удастся ли предотвратить метастазы, а это уже совсем другой вопрос. Если результат легко измерить, это еще не значит, что он важен.

Размер – это лишь один из многих факторов, который влияет на смертоносность опухоли, причем можно даже сказать, что он один из наименее важных. Рак становится смертоноснее, когда мутирует, чтобы стать более агрессивным или более способным к метастазам, так что суррогатные результаты, основанные на размере опухоли – вроде тех же ВБП или ПР, – почти ничего не меняют. Уменьшение опухоли на 30 % практически никак не влияет на выживаемость из-за поразительного умения рака вырастать снова.

Если больному раком делают операцию, то никогда не удаляют только 30 % опухолевой массы, потому что это просто бесполезно. Хирурги принимают самые экстраординарные меры, чтобы убедиться, что «вырезали все полностью», потому что, если не заметить даже микроскопическую частичку опухоли, рак обязательно вернется. Всего 6 % лекарств сумели переступить этот порог полной ремиссии; в то же время с 2006 по 2018 год FDA одобрила 59 онкологических лекарств, основываясь только на показателе ПР.

Все значительные проблемы, связанные с более простыми, но несовершенными суррогатами, заменяющими показатель общей выживаемости, хорошо известны. До 1992 года суррогатные результаты использовались менее чем в 3 % всех клинических испытаний. А затем все изменилось. С 2009 по 2014 год поводом для одобрения FDA двух третей лекарств стали хорошие результаты испытаний, в которых в качестве суррогатного результата использовали ВБП[141]. 96 % всех лекарств от рака, получивших обозначение «прорывные», проходили испытание с суррогатными результатами[142]. Что произошло?

В 1992 году FDA ввела в действие ускоренный процесс, который разрешал одобрение на основе суррогатных результатов. В качестве компенсации фармацевтические компании обещали уже после одобрения провести исследования, подтверждающие пользу лекарства. Производители тут же бросились получать одобрение по этому заниженному стандарту[143], но подтверждающие исследования показали, что лишь 16 % одобренных лекарств положительно влияют на общую выживаемость. Соответственно, 84 % лекарств на выживаемость не влияли. Если бы вы в школе написали контрольную работу, в которой всего 16 % правильных ответов, то получили бы не пятерку, не четверку и даже не двойку. Это что-то близкое к колу с минусом. Очень, очень плохая работа[144].

Доверие к суррогатным показателям уже привело к дорогостоящим ошибкам. В 2008 году FDA одобрило лекарство «Бевацизумаб» для лечения метастатического рака груди, основываясь на данных об улучшении показателя ВБП на 5,9 месяца[145], хотя общая выживаемость не менялась. Дальнейшие исследования показали, что ВБП на самом деле снижается, никакого улучшения качества жизни или общей выживаемости нет, к тому же лекарство оказалось еще и токсичным. В 2011 году FDA отозвала одобрение «Бевацизумаба» для лечения рака груди[146].

История с «Бевацизумабом» должна была стать хорошим предостережением, но к нему, к сожалению, так и не прислушались. В 2012 году для лечения метастатического рака груди одобрили лекарство «Эверолимус», опять-таки основываясь в основном на исследованиях с суррогатными результатами[147]. Дальнейшие исследования к 2014 году показали, что это лекарство не приносит никакой заметной пользы[148]. В 2015 году для лечения рака груди было одобрено лекарство «Пальбоциклиб», но опять-таки дальнейшие исследования не выявили никакой пользы для выживаемости[149]. За это время тысячи пациентов пережили жесточайшее разочарование: они надеялись на чудесное исцеление, но чудо исчезло прямо у них на глазах, а мечты о выздоровлении таяли вместе со средствами на банковском счете.

Суррогатные результаты позволяют быстрее получить одобрение лекарства, что экономит время. Можно было бы подумать, что для больных раком, которым дорога каждая секунда, это хорошо. Но сколько времени действительно экономится? Современное лекарство от рака выходит на рынок в среднем через 7,3 года после начала разработки[150], при этом 38 % из них одобряют на основе показателя ПР, а 34 % – на основе ВБП. Использование суррогатных результатов позволяет сэкономить в среднем 11 месяцев. Действительно ли такая незначительная экономия времени стоит 80-процентной вероятности ошибки?

Уже пять противораковых лекарств сначала одобрили по ускоренной программе, а потом отозвали, когда дальнейшие исследования показали, что на самом деле они бесполезны. Что печально, эти лекарства продавались на рынке в течение от 3,4 до 11,5 лет[151]. Представьте: вы продали дом, чтобы оплатить курс лечения от рака, не зная, что лекарство, которое превозносят как новейшее величайшее достижение, в буквальном смысле бесполезно. Хуже того, проходя лечение этим лекарством, вы упустили время на лечение другими, возможно, по-настоящему полезными средствами.

Несмотря на то что в 2002–2014 гг. было одобрено 72 «новых» лекарства от рака, в среднем эти лекарства продлевали жизнь всего на 2,1 месяца[152]. И это только в среднем – большинство лекарств вообще никак не влияли на выживаемость. Трезвая действительность – новые лекарства от рака работают плохо[153] – просто поразительно не вяжется с представлениями общественности о том, что медицинское сообщество добилось огромного