Фармакология с рецептурой - Ефим Мухин

Как известно, в легких осуществляется очень тесный контакт вдыхаемого воздуха с кровью. Если учесть к тому же огромную альвеолярную поверхность (150 – 200 кв. м у взрослого), станет понятной быстрота резорбции лекарств, вводимых ингаляционным путем. Это прежде всего относится к газам, парам и очень тонким аэрозолям (менее 1 мкм), которые сразу же проникают в альвеолы. Некоторые лекарственные вещества (например, гепарин, кромолин, беклометазон и др.) могут сорбироваться эпителием бронхиол и легких, накапливаться там и действовать длительно, другие частично подвергаются обезвреживанию.

Накожный способ. Кожа представляет собой, пожалуй, наиболее сложный барьер, отделяющий внутреннюю среду человека от внешней, часто неблагоприятной и агрессивной. Как орган она выполняет и ряд других функций (теплообмена, выделения, дыхания), рассмотрение которых выходит за рамки темы. Внешний эпидермальный слой кожи состоит из многочисленных ороговевших клеток, связанных цементирующим веществом, в состав которого входят гиалуроновая и хондроитинсерные кислоты. Фермент гиалуронидаза (лидаза) способен вызывать деполимеризацию гиалуроновой кислоты и увеличивать проницаемость кожи для химических агентов. Эпидермальные клетки содержат значительные количества липидов и белок кератин. Последний очень устойчив к действию ферментов, слабых кислот, нерастворим в воде, спирте, эфире, но гидролизуется щелочами. Поэтому щелочные растворы довольно легко вызывают размягчение кожи. Подлежащий дермальный слой очень богат капиллярами, может рассматриваться как пористая мембрана, не представляющая препятствия для проникновения лекарств.

Поверхность кожи покрыта очень тонкой (7 – 10 мкм) пленкой липидо-водной эмульсии, представляющей собой комбинацию секретов сальных и потовых желез (эфиры холестерина, триглицериды жирных кислот, вода, соли, азотистые шлаки обмена). Анатомическая связь глубоких слоев кожи с поверхностью осуществляется через потовые и сальные железы, где барьер истончается до однослойного эпителия, и через волосяные фолликулы.

Кожа в целом ведет себя как более или менее (в железах) мощная липидная мембрана. Гидрофильные вещества (сахара, ионы и др.) не всасываются кожей и действуют поверхностно (это относится и к большинству антисептических веществ, антибиотиков). Липофильные вещества (спирт, стероидные гормоны, анестезин и пр.) проникают пропорционально их растворимости в жирах, но медленно.

Всасывание лекарств через поврежденную кожу (мацерация, пролежни, трещины, ожоги, механические повреждения и т. п.) резко усиливается.

Проникающая способность во многом зависит от характера основы, на которой приготовлено лекарство. Из масляных основ ближе по составу к кожному салу человека стоят ланолин, свиной жир, спермацет. На их основе мази, линименты (особенно с щелочным компонентом), гели, различные кремы обладают большей проникающей способностью. Очень активно лекарства всасываются, если они приготовлены на универсальном растворителе – диметилсульфоксиде. К тому же сам он обладает заметным противовоспалительным, противоаллергическим и антимикробным действием.

Мази, наложенные на очаг острого воспаления, препятствуют оттоку экссудата, потоотделению, повышают местную температуру, расширяют сосуды дермального слоя кожи и обостряют воспаление подобно своеобразному компрессу. Поэтому жирные мази не применяются при остром воспалении и мокнущих процессах. Они показаны при хроническом воспалении, где оказывают разрешающее (рассасывающее) действие.

Следует принимать в расчет, что в разных участках тела кожный барьер неодинаково прочен и меняется с возрастом. У детей, особенно раннего возраста, кожа более тонкая и нежная, липидорастворимые вещества всасываются через нее гораздо легче и могут вызвать нежелательные общие реакции (например, мази, содержащие стероидные противовоспалительные средства). Активное втирание способствует проникновению лекарства в глубокие слои кожи и его всасыванию. Препараты, растворимые в воде, и суспензии (болтушки) практически не всасываются через неповрежденную кожу и оседают на ней после испарения жидкости, оказывая охлаждающий эффект. Именно такие формы предпочтительны при острых воспалительных процессах, как и эмульсии, гели.

Интраназальный и конъюнктивальный пути. Слизистая носа выстлана однослойным эпителием и богато васкуляризована, что обеспечивает высокую проникающую способность для лекарств. Чаще всего они вводятся в виде капель, реже – мазей, эмульсий. Этот путь обычно используют для местного воздействия при насморке. Следует иметь в виду, что входящие в такие капли сосудосуживающие вещества вызывают при многократном закапывании стойкий спазм сосудов подслизистой с последующей атрофией, высушиванием (истончение эпителия, нарушение секреторной функции) и ослаблением его естественной барьерной функции, способности противостоять инфицированию (особенно легко – у детей). Поэтому применять сосудосуживающие вещества интраназально можно лишь кратковременно на пике воспаления: не более 2 – 3 дней – у детей (не злоупотребляя частотой закапывания) и не более недели – у взрослых.

Введение лекарств в конъюнктивальный мешок в форме растворов (в виде капель), мазей, глазных пленок используется только для местной терапии. Обычные цели: лечение глаукомы (нарушение оттока внутриглазной жидкости с повышением давления, распирающими болями, постепенным развитием слепоты), рассасывающая терапия при начинающейся катаракте, местная противовоспалительная и противомикробная терапия при конъюнктивитах, лечение травм глаза, трахомы и др. Это практически предопределяет и выбор лекарственных средств.

Как известно, роговая оболочка глаза лишена сосудов, а наружные слои эпителия формируют липидный барьер. Повреждение эпителия ведет к утрате барьерной функции, и в переднюю камеру глаза начинают свободно проникать водорастворимые вещества и ионы. Зная рН влаги передней камеры (порядка 7,5 – 7,6) и меняя кислотность глазных капель, можно ускорить или замедлить всасывание лекарственных веществ. Разумеется, изменение рН глазных капель должно быть в границах, не вызывающих раздражения глаза. Это требование относится и к самим лекарственным веществам. В последние годы получили распространение при лечении глаукомы глазные пленки (пластинки), закладываемые за веко. Рассасывание их с освобождением препарата идет медленно с довольно постоянной скоростью.

При использовании глазных капель нужно иметь в виду, что конъюнктивальный мешок не вмещает более двух капель, остальное скатывается наружу или в слезный канал. Закапывание производят под нижнее веко (для этого оно оттягивается), при этом взгляд обращается вверх, после чего веки смыкают на 2 – 3 мин. Все назначения делает врач-офтальмолог (лишь капли сульфацила натрия можно рассматривать как домашнее средство до обращения к специалисту). По назначению врача применяют и так называемые глазные ванночки, с помощью которых промывают конъюнктивальный мешок при воспалении.

Другие пути введения лекарственных веществ. Рассмотренные выше пути введения лекарственных веществ являются типичными, т. е. наиболее часто используемыми. Но ими не исчерпываются возможные способы. При наличии соответствующих показаний лекарства могут вводиться в суставную сумку, в плевральную, перитонеальную и в гайморовые полости, в полость мочевого пузыря и матки. Эти способы можно рассматривать как узкоспециальные. Выполняются они врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и их рассмотрение в настоящем учебнике излишне.

Распределение лекарств в организме

По мере всасывания в кровь лекарственные вещества подвергаются неодинаковому и часто сложному распределению в средах, органах и тканях, что значительно влияет на направленность, силу и длительность действия, на их токсичность.

Изучение закономерностей распределения – важный раздел фармакокинетики, в конкретном исследовании которой принимают участие и клинические фармакологи. Это весьма специальная область знаний, она располагает своими (химическими и иными) методами, математическим аппаратом, что выходит за рамки настоящего учебника. Поэтому в данном разделе главы будут кратко рассмотрены лишь самые общие закономерности распределения лекарственных веществ в организме больного.

1. После всасывания многие лекарства неспецифически и обратимо связываются белками плазмы, в основном – альбуминами. При этом разные препараты могут конкурировать друг с другом за одни и те же зоны связывания на поверхности белка (вещества кислого характера – за свои зоны, основного – за свои) и вытеснять друг друга. Степень связывания сильно варьирует для разных веществ даже одного и того же класса (например, в ряду барбитуратов она составляет от 5 – 15 до 90 % всего содержания в крови). Высокий процент связывания характерен для гидрокортизона и его аналогов, полусинтетических пенициллинов и ряда других антибиотиков, некоторых противовоспалительных средств и т. п.