В интернете кто-то неправ! Научные исследования спорных вопросов - Ася Казанцева

Антиретровирусная терапия со временем становится дешевле – во всех странах мира. Самая дорогая из всех применяемых в России схем лечения первого ряда (т. е. таких, которые назначаются в первую очередь – в отличие от схем второго ряда, которые назначаются, если схема первого ряда не помогла) стоит в разных регионах от 132 до 186 тысяч рублей в год. Даже это – большой прогресс по сравнению с 10–15 тысячами долларов в год, которые приходилось платить в конце девяностых. Снижение цен связано не только с оптимизацией производства и появлением новых технологий, но и с тем, что срок патента на лекарство составляет, как правило, 20 лет. Это значит, что вот как раз сейчас массово заканчиваются патенты на препараты, которые были разработаны в 1990-х. Соответственно, конкурирующие медицинские компании могут производить дженерики, что неизбежно приводит и к снижению стоимости оригинального препарата.

Несмотря на все проблемы, диагноз “ВИЧ+” сегодня – это уже далеко не смертный приговор, а скорее неприятная новость, хроническое заболевание, что-то вроде диабета. Да, заразившемуся человеку придется постоянно контролировать состояние своего здоровья, предупреждать об инфекции потенциальных половых партнеров, принимать лекарства, смиряться с их побочными эффектами (или менять набор препаратов, если побочные эффекты оказываются выраженными). И делать это ВИЧ-инфицированному человеку предстоит всю жизнь. До старости. Десятилетиями. Параллельно с учебой, работой, воспитанием детей и выбором программы ипотечного кредитования на 30 лет.

Когда мы окончательно победим ВИЧ?

Пока непонятно. Вряд ли в ближайшие 10 лет. Но прогресс есть.

Самая известная из впечатляющих историй – история Берлинского пациента, Тимоти Рэя Брауна. Этот удачливый человек одновременно был заражен ВИЧ и болен лейкемией. Ему требовалась пересадка костного мозга[28]. Его лечащий врач Геро Хюттер, собираясь приступить к рутинной процедуре поиска совместимого донора, вспомнил университетскую лекцию о том, что у некоторых людей встречается мутация корецептора CCR5 (который, наряду с CD4, используется вирусом для проникновения в клетку) и такие люди значительно менее восприимчивы к ВИЧ. В регистре потенциальных доноров костного мозга нашлось 80 человек, чьи клетки подходили для пересадки Тимоти Брауну (фантастически удачный результат, между прочим). Доктор Хюттер начал исследовать ген CCR5 у всех этих людей, и на 62-й попытке его надежды оправдались. Новые лимфоциты Тимоти Брауна обладают приятным дополнительным свойством: в них практически не может проникнуть вирус иммунодефицита человека. В 2009 году, через 20 месяцев после операции, доктор Геро Хюттер сообщил [30], что, несмотря на отсутствие антиретровирусной терапии, ВИЧ до сих пор не удается выявить ни в крови, ни в костном мозге, ни в слизистой оболочке кишечника. В 2011 году врач подтвердил: признаков репликации вируса по-прежнему обнаружить не удается [31]. В 2013 году несчастного Тимоти Брауна придирчиво обследовали в шести лабораториях и буквально со всех сторон – биопсии, пункции, колоноскопии, куча анализов крови, все мыслимые и немыслимые способы поиска вируса во всех биологических материалах [32]. При таких условиях двум лабораториям удалось обнаружить следы РНК вируса в плазме крови, а одна обнаружила его ДНК в прямой кишке – правда, учитывая отсутствие таких данных в остальных лабораториях, нельзя окончательно исключить и ложноположительный результат. Во всяком случае, вирус по-прежнему не удается обнаружить ни в клетках крови, ни в лимфоузлах, ни в спинномозговой жидкости, ни в слизистой оболочке тонкого кишечника (где всегда тусуется много лимфоцитов, так что место для поиска вполне логичное). А в 2015 году сам Тимоти Браун опубликовал статью о своем опыте [33]: как заболел, как случайно выбрал ближайшую к дому больницу, где встретился с Геро Хюттером, как шло лечение, почему решил не скрывать свое настоящее имя и общаться с прессой. “Я не хочу быть единственным человеком в мире, излеченным от ВИЧ, – пишет Тимоти. – я хочу, чтобы другие ВИЧ-положительные пациенты присоединились к моему клубу!” Сегодня он переехал из Германии обратно на родину, в США, и основал там фонд имени себя самого, чтобы финансировать исследования вакцин и способов полного излечения от ВИЧ.

Разумеется, метод лечения, использованный для Тимоти Брауна, не подходит обычным больным: процесс замены костного мозга несопоставимо более опасен, чем ВИЧ-инфекция. Просто этот пример иллюстрирует, что у некоторых людей есть биологические особенности, которые делают их менее восприимчивыми к развитию заболевания. Мутация в гене CCR5 – только одна из таких особенностей, а вообще врачи выделяют целую группу “нон-прогрессоров” – людей, которые после заражения ВИЧ годами сохраняют нормальную концентрацию CD4+ лимфоцитов без антиретровирусной терапии. В зависимости от критериев того, что такое “годами” и что такое “нормальная концентрация”, оценка численности этих счастливчиков в разных публикациях варьирует в очень широких пределах; автор наиболее внятного из найденных мной обзоров [34] предлагает считать, что таких людей 2–5 % среди всех ВИЧ-инфицированных. Причины такой устойчивости могут быть разными. Кому-то просто повезло заразиться ослабленным, неудачно мутировавшим вариантом ВИЧ. У кого-то особенно хорошо работают цитотоксические CD8+ лимфоциты – быстро и беспощадно находят и уничтожают каждую новую заразившуюся клетку. У кого-то вырабатывается особенно много противовирусного фермента APOBEC3G, который препятствует встраиванию ДНК вируса в геном хозяина. У кого-то удачная комбинация MHC-генов, позволяющая привлечь к новому вирусу особенно пристальное внимание иммунной системы. У кого-то сформировались особенно удачные антитела. И так далее, и тому подобное – там масса хитрой и красивой молекулярной биологии. Важно то, что эти механизмы нужно изучать, потому что это ключ к новым лекарствам против ВИЧ. Пока что единственное такое новое лекарство, вошедшее в клиническую практику, – это маравирок, который связывается с корецептором CCR5, мешая вирусу делать то же самое и, соответственно, проникать в клетку.

Но вообще перспективных подходов очень много. Исследуются новые схемы антиретровирусной терапии, ориентированные на интенсивное лечение заболевания вскоре после заражения, – есть отрывочные данные о том, что, возможно, в некоторых случаях это позволяет успеть подавить инфекцию до того, как она захватила организм [35]. Ведется поиск препаратов, которые могли бы стимулировать (!) синтез новых вирусных частиц: когда ДНК вируса встроена в геном и при этом неактивна, этот резервуар инфекции практически невозможно обнаружить, а вот с клетками, интенсивно производящими вирус, иммунная система борется [36]. Уже проведены первые испытания генной терапии – нескольким людям ввели их собственные CD4+ лимфоциты с измененным корецептором CCR5 (принцип такой же, как у берлинского пациента, только без пересадки костного мозга), и результаты получились довольно обнадеживающие; по крайней мере, такие клетки нормально выживают в кровяном русле и не подвержены заражению ВИЧ [37]. Еще один возможный подход – поиск хороших, удачных вариантов антител против вируса с их последующим введением пациентам [38]. А самая интересная история, хотя и далекая пока от клинической практики, – это применение нового метода редактирования генов, CRISPR/Сas9 (я о нем еще буду рассказывать в главе про ГМО), для того чтобы вот просто взять и вырезать вирусную ДНК из человеческого генома. Уже показано, что это действительно удается сделать в культуре клеток [39]. Осталось только понять, как сделать то же самое с настоящим пациентом.

Последняя модная тема, о которой принято говорить в связи с ВИЧ, – это перспективы создания вакцины. Прямо скажем, перспективы туманные. Универсальный принцип вакцинации – “ввести ослабленного возбудителя или его фрагменты” – здесь работает плохо. Возбудителя вводить вообще нельзя, слишком опасно. К его фрагментам организм, может быть, и выработает антитела (да и то не все вакцины позволяют достичь такого результата) – но это будут антитела только к той конкретной разновидности вируса, которая использовалась для создания вакцины. Как только человек сталкивается с каким-нибудь другим штаммом, он снова уязвим. Похожая история с гриппом, против которого поэтому приходится создавать новую вакцину каждый год. Но ВИЧ еще более разнообразен, чем грипп, да и встречается, к счастью, все же не настолько часто, чтобы попытка разработать (и вколоть каждому человеку!) вакцины от всех существующих штаммов оказалась рентабельной.

Приходится придумывать более хитрые подходы. Например, в России сейчас разрабатываются три вакцины. В московском Институте иммунологии сделали “Вичрепол”, содержащий самые консервативные, редко изменяющиеся белки ВИЧ (полученные генно-инженерными методами). В петербургском Биомедицинском центре есть вакцина “ДНК-4” – четыре гена ВИЧ в одной плазмиде. По генам в клетках человека строятся белки, к белкам формируются антитела, получается иммунный ответ. Вакцина, созданная в новосибирском ГНЦ вирусологии и иммунологии “Вектор”, называется “КомбиВИЧвак”. Она содержит сложный и красивый искусственный белок TBI, в который включены фрагменты антигенов ВИЧ, пространственно ориентированные таким образом, чтобы B-лимфоцитам и T-лимфоцитам было удобно с ними знакомиться. Но ни один из этих препаратов еще не прошел клинических испытаний второй и третьей стадии, которые позволили бы оценить эффективность. А именно в этот момент обычно разрушаются все надежды. Иногда вообще выясняется, что новая вакцина, разработчики которой грозились спасти человечество, не то что не снижает, а повышает риск заражения [40].