Великие лекарства. В борьбе за жизнь - Дарья Николаева

«Тамифлю». Остановить мутацию

Даже сейчас смертность в мире от гриппа достигает 2 млн человек в год – больше, чем от СПИДа. Если вспомнить крупнейшие эпидемии гриппа, становится понятным, почему многие поколения фармацевтов считали своим долгом создание лекарства от гриппа. И лишь в конце ХХ столетия появилось лекарство на базе действующего вещества осельтамивира, которое смогло эффективно противостоять постоянно мутирующему вирусу гриппа. Щепотка этого порошка до сих пор стоит в несколько раз дороже золота.

История препарата, известного сегодня миру под названием «Тамифлю», началась 14 октября 1992 года. В этот день Норберт Бишофбергер был участником ежегодной Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии в Лос-Анджелесе. Являясь руководителем отдела исследований и разработок маленькой биотехнологической компании Gilead, расположенной в Фостер-Сити, Калифорния, Бишофбергер был в постоянном поиске идей для новых проектов.

В перерыве между докладами он прогуливался в фойе, где разные исследовательские группы разместили свои стенды с результатами еще не опубликованных исследований. Среди множества отчетов его внимание привлек стенд с результатами опытов, проведенных на животных. Ученые из Университета Монаш в Парквилле (Австралия) обнаружили молекулу, способную останавливать размножение вируса гриппа у мышей. Британский фармацевтический гигант – компания Glaxo Wellcome намеревалась доработать это вещество и выпустить его на рынок под маркой GG 167. Бишофбергер был впечатлен результатами австралийцев, но была какая-то деталь в том отчете, которая до времени ускользала от него, и это не давало ему покоя.

Бишофбергер хорошо представлял себе, насколько огромен потенциал рынка действенного препарата от гриппа.

Только в США, Японии и странах Западной Европы ежегодно гриппом заболевают около 100 млн человек. По статистике, в смертности грипп не уступает СПИДу, и при этом каждые 20 лет в мире вспыхивает новая, особо опасная форма гриппа.

Грипп долгие столетия был врачам не по зубам. Ежегодные вакцинации часто не давали желаемого эффекта, если вакцинные штаммы вируса не совпадали с эпидемическими. Существующие же препараты, которые считались работающими, – амантадин и римантадин – обладали достаточно серьезными побочными эффектами и могли противостоять только одному из двух типов вируса гриппа. Кроме того, вирусы приобретали устойчивость к этим препаратам уже в течение нескольких дней.

Еще одним сложным вопросом, который должны были решить фармацевты в поисках лекарства, – идентификация именно вируса гриппа, симптомы которого очень схожи с симптомами простуды. Ведь именно по этой причине во многих случаях препараты, которые люди принимали при повышенной температуре, насморке, общей ломоте, были вовсе не противогриппозные. Различные порошки, капли, таблетки только устраняли симптомы гриппа или присоединившейся вторичной инфекции. Но это не были средства, действующие на сам вирус. И поскольку у всех этих состояний симптомы схожие и часто развиваются одновременно, даже для врачей представляет трудность отличить грипп от простуды, воспаления верхних дыхательных путей и бронхита.

Но попытки ученых найти эффективное средство от гриппа оставались безуспешными: они просто не знали, как воздействовать на очень изменчивый вирус. Дело в том, что иммунная система человека борется с проникшими в организм вирусами и микробами с помощью специальных клеток, разрушающих их. При первом контакте с микроорганизмом на их образование требуется время, однако при повторных атаках того же самого возбудителя человек становится невосприимчивым к нему, так как организм уже «знает» этого чужака и имеет информацию, необходимую для выработки соответствующих иммунных клеток. Но с вирусом гриппа это не работало – поверхность вируса гриппа год от года мутировала, и иммунная система человека просто не могла распознать изменившийся вирус. Для фармакологов-исследователей это оказалось самой серьезной проблемой.

В 1983 году австралийские ученые смогли создать пространственную модель одной из молекул вируса гриппа – нейраминидазы. Они проследили, что год от года поверхность молекулы меняется, но остается один неизменный участок – глубокая щель на поверхности молекулы, в которой как раз и проходило растворение сиаловой кислоты, что и было частью процесса размножения вируса. Этот участок и оказался ахиллесовой пятой вируса.

Молекула, которую нашли австралийские ученые, как раз способна была закрывать эту щель и тем самым препятствовать дальнейшему размножению вируса. Эта молекула и была в составе того препарата, которые австралийцы испытывали на мышах, а результаты представили на конференции.

В итоге Бишофбергер, еще раз вернувшись к опытам австралийских фармацевтов, пришел к выводу, что молекула GG 167 может стать первым действенным противогриппозным средством. И наконец-то он осознал, что же не давало ему покоя: так как структура молекулы GG 167 не позволяла ей проникать из желудка мыши в кровоток, лекарство не могло быть эффективным, если принимать его перорально. Его нужно было вводить ингаляционно. Бишофбергера это не устраивало: если предоставить пациенту выбор между препаратами, которые нужно или глотать, или вдыхать, люди выберут первое. Он решил, что это и должно стать его целью – создать то, что можно бы было проглотить. Так, спустя небольшой промежуток времени после конференции в штаб-квартире компании Gilead в Фостер-Сити, Калифорния, собралась группа из десяти ученых, которые начали работу по созданию противогриппозного препарата.

Чтобы такая молекула смогла стать лекарством, она должна удовлетворять целому ряду требований: иметь достаточную силу действия, но при этом помещаться в маленькой таблетке; быть избирательной, чтобы блокировать только нейраминидазу вируса и не влиять на другие молекулы со схожей структурой; не распадаться в организме слишком быстро; быть безопасной.

После того как программисты создали модель наиболее подходящей молекулы, химики в лаборатории приступили к ее синтезу. Таким образом было протестировано более 600 веществ. Лишь 50 из них было решено тестировать на животных. К концу 1995 года на свет появилась молекула, состоящая из 44 атомов, которая удовлетворяла всем требованиям. Ее назвали GS 4071.

После трех лет испытаний на мышах и хорьках молекула начала работать так, как от нее требовалось. Несомненно, для больных гриппом мышей и хорьков это была отличная новость. Но ни один ученый не мог поручиться, как поведет себя противогриппозная молекула в организме человека.

После трех лет испытаний на мышах и хорьках молекула начала работать так, как от нее требовалось. Это была усовершенствованная, по сути, новая молекула, которой дали название GS 4104. Несомненно, для больных гриппом мышей и хорьков это была отличная новость. Но ни один ученый не мог поручиться, как поведет себя противогриппозная молекула в организме человека. Затраты на создание нового препарата от начала разработки вещества до выпуска его на рынок оценивались фармацевтической компанией Gilead в сумму от 0,5 млрд до 1 млрд швейцарских франков. При этом около 2/3 затрат обычно закладывается на клинические испытания нового препарата на людях. Для дальнейших работ с веществом GS 4104 требовалось серьезное финансирование. Компании Gilead требовался финансовый партнер.

В 1996 году Gilead приступила к переговорам по лицензионному соглашению на разработку GS 4104 с несколькими крупнейшими компаниями, в числе которых была группа компаний Roche (F. Hoffman – La Roche) со штаб-квартирой в Базеле. Согласно новой корпоративной стратегии, цели Roche были достаточно амбициозные – в течение ближайших десяти лет занять лидирующие позиции на рынке противовирусных препаратов.

Предлагаемый для инвестиций противогриппозный препарат соответствовал этой стратегии как нельзя лучше. Спустя девять месяцев после начала переговоров, 30 сентября 1996 года, компании Roche и Gilead объявили о заключении соглашения: Roche получала лицензию на производство GS 4104, а Gilead – немедленный платеж в размере $10 млн гарантию получения $40 млн после достижении промежуточных результатов, а также гарантию получения некоторой доли прибыли в случае успеха.

К этому времени основной конкурент в гонке за право стать первым в борьбе против гриппа – компания Glaxo Wellcome – уже приступила к исследованиям своего препарата GG 167 на людях. И если Roche хотела догнать конкурента, ей было необходимо в самые кратчайшие сроки произвести достаточное количество GS 4104 и начать свои исследования. Достаточно легко появившись на бумаге, вещество GS 4104 было чрезвычайно сложно в производстве. Процесс получения из вещества готового продукта включал 12 этапов.