Клиническая патофизиология - Коллектив авторов

Активированные ишемией микроглия, астроциты, нейроны усиливают секрецию провоспалительных цитокинов. Развивается вторичная реакция локального воспаления, опосредованная также экспрессией генов, кодирующих соответствующие факторы. Воспаление приводит к микроциркуляторным расстройствам, тромбообразованию и расширению зоны инфаркта мозга. Провоспалительные цитокины повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера, интенсивность миграции активированных лейкоцитов из сосудистого русла в очаг ишемии, что усиливает реакцию местного воспаления.

Уже через несколько минут после начала локальной ишемии наблюдается повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Неадекватно повышенная проницаемость ГЭБ способствует проникновению нейроспецифических белков в кровь.

Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой развитие аутоагрессивных иммунных реакций. Аутоантитела, в свою очередь, могут проникать в мозг через нарушенный ГЭБ и дополнительно нарушать жизнедеятельность клеток мозга, формируя, таким образом, «порочный круг». Аутоагрессивные иммуноглобулины оказывают патогенное влияние как на метаболизм нервных клеток, так и на формирование специфических функций нервной системы в целом. Проникающие в мозговую ткань иммуноглобулины распространяются в интерстиции и далее транспортируются аксональным током в различные клеточные структуры, инактивируя соответствующие нейроантигены, что потенцирует повреждение нервной ткани.

В крови молодых здоровых людей отсутствуют свободно циркулирующие антитела к нейроантигенам. Это обусловлено «забарьерной» локализацией мозга, предотвращающей возможность контакта нейроантигенов с иммуннокомпетентными клетками с образованием антител. С возрастом частота выявления свободно циркулирующих антител к антигенам мозга увеличивается, отражая появление фоновых деструктивных процессов ГЭБ и ткани мозга. Развитие иммунной аутоагрессии стимулирует хроническое и прогредиентное течение патологического процесса в ЦНС. Длительное сохранение антител к нейроантигенам в крови свидетельствует о прогредиентном развитии деструктивных изменений. В основе неврологических расстройств у больных с инфарктом мозга лежат гипоксические, ишемические и постишемические поражения головного мозга, обусловленные снижением церебрального кровотока, нормальный уровень которого в мозге составляет не менее 60 мл на 100 г мозгового вещества в мин. При снижении уровня мозгового кровотока до 70 – 80 % (менее 50 – 55 мл на 100 г в мин) возникает угнетение белкового синтеза. Дальнейшая редукция кровотока до 50 % (до 35 мл) сопровождается активацией анаэробного гликолиза, увеличением концентрации лактата с развитием лактат-ацидоза и тканевого цитотоксического отека. Снижение кровотока до 20 мл приводит к снижению уровня аденозинтрифосфата, формированию энергетической недостаточности и дисфункции каналов ионного транспорта, дестабилизации мембран нейронов и избыточному выбросу из них возбуждающих медиаторов (глутамата). Когда мозговой кровоток достигает 20 % от нормальной величины (10 – 15 мл на 100 г/мин), развиваются необратимые повреждения клеток и их апоптоз.

Неспецифические и специфические механизмы повреждения ткани мозга в очаге инсульта протекают с различной степенью интенсивности. Метаболизм кислорода и глюкозы в наибольшей степени страдает в центральной зоне ишемии и в меньшей – на ее периферии. Область мозга с наибольшим снижением кровотока – менее 10 мл на 100 г/мин – «сердцевина» или «ядерная зона» ишемии, необратимо повреждается уже в первые 5 – 8 мин с момента прекращения кровотока. В течение нескольких последующих часов центральная зона инфаркта остается окруженной ишемизированной, но живой тканью с уровнем кровотока выше 20 мл на 100 г/мин, получившей название зоны «ишемической полутени», «нищей перфузии» или «пенумбры» (лат. penumbra – полутень вокруг солнечного пятна — umbra). В нейронах и глиальных клетках области пенумбры выявляются, главным образом, функциональные расстройства (вызванные нарушением энергетического обеспечения нейронов в условиях гипоксии и ишемии). Явные структурные изменения в зоне пенумбры не обнаруживаются. Пенумбра, или «ишемическая полутень», – это зона вокруг очага инфаркта, в которой объемный мозговой кровоток снижен до уровня достаточного лишь для поддержания жизнеспособности нейронов, но не их функционирования (20 – 40 мл на 100 г/мин), то есть сохранена физическая целостность клетки, но синаптическая активность подавлена, и зона находится в состоянии глубокой депрессии энергетического метаболизма и полного биоэлектрического молчания. В зоне пенумбры метаболические запросы ткани не обеспечиваются, но клетки остаются еще жизнеспособными. Картины зоны апоптоза, выявляемой при магнитнорезонансной компьютерной томографии, и региона пенумбры, визуализированного с помощью позитронно-эмиссионной томографии, изображены на рис. 3.6.

Длительность существования зоны пенумбры индивидуальна у каждого больного, но в большинстве случаев формирование 50 % от окончательного инфаркта мозга происходит в первые 90 мин от момента дебюта заболевания, а 80 % – в первые 360 мин. В связи с этим первые 3—6 ч после начала ишемии мозга получили название «терапевтического окна», то есть времени, когда лечебные мероприятия наиболее эффективны. Выживание ткани мозга в зоне пенумбры возможно в течение 24 – 72 ч после начала снижения кровотока. Эффект прямо зависит от уровня перфузии, компенсаторных возможностей сосудистого русла, а также от доинсультного состояния метаболизма мозговой ткани и реактивности нейроэндокринной системы. При падении перфузионного давления (например, в условиях дегидратации, неадекватной гипотензивной терапии, срыве ауторегуляции) может происходить постепенное увеличение размеров инфаркта за счет зоны пенумбры.

Рис. 3.6. Зона апоптоза (выявляется при магнитно-резонансной компьютерной томографии) и регион пенумбры (визуализируется с помощью позитронно-эмиссионной томографии) у пациентов при ишемическом инсульте: а – апоптоз; б – пенумбра

В последующие 48 – 56 ч выраженность очаговой симптоматики может усугубляться за счет нарастания постишемического отека и его влияния на нейрональные и глиальные структуры. Развитие острой фокальной ишемии мозга запускает патологические реакции, которые протекают во всех основных клеточных пулах нервной ткани и вызывают нейрональные нарушения, астроцитоз, активацию микроглии, нейтрофилов, макрофагов, эндотелиальных клеток.

При обширном инсульте в результате повышения внутричерепного давления, механического сдавления и вазоконстрикции (усугубляющих цитотоксический и вазогенный отек) зона ишемического повреждения распространяется и захватывает все большие области мозга. Дизрегуляция тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, возникающая из-за дестабилизации функционирования активированных тромбоцитов, также ухудшает микроциркуляцию в перифокальной зоне и еще больше снижает перфузию, провоцируя массивные постишемические повреждения ткани мозга при ишемическом инсульте.

Сходная картина прогрессирования ишемических повреждений имеет место и при геморрагическом инсульте. В этом случае негативные последствия ишемии (в виде необратимого поражения вещества мозга) связаны с излившейся в ткань мозга кровью. При этом в месте гематомы нервная ткань гибнет в ближайшие минуты, и прогноз зависит от окружающей область кровоизлияния ишемизированной нейрональной ткани, в которой в результате механического сдавления и вазоконстрикции активно протекают реакции «ишемического каскада». Кроме того, транссудация крови в ткань мозга приводит к накоплению в ней наиболее мощного клеточного окислителя – каталитически активного железа, интенсифицирующего процессы свободнорадикального окисления липидов и стимулирующего образование большого количества радикалов и активных форм кислорода.

Очаговые неврологические расстройства при инсульте любого генеза обусловлены структурными и медиаторными нарушениями в различных популяциях нейронов. Активацию иммунных процессов и повышение содержания основного фактора роста фибробластов (bFGF) в астроцитах (характерное для ишемического и геморрагического инсульта) рассматривают в качестве существенного механизма интенсификации перифокального отека. Цитокины как медиаторы воспаления, вырабатываемые различными клетками, в том числе лейкоцитами, фибробластами, эндотелием, в ответ на локальное поражение мозга, рассматриваются при инсульте любого происхождения как пусковые факторы локального системного гиперметаболизма. Это, в свою очередь, обусловливает развитие синдрома полиорганной недостаточности, при котором интрацеребральный патологический процесс становится мультиорганным.